本文關(guān)鍵詞：不同高分子聚合物對(duì)無(wú)定形態(tài)固體分散體穩(wěn)定性的影響

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【摘要】：固體分散體是以一種或幾種高分子聚合物作為載體,將難溶性藥物分散在其中形成的分散體系。藥物制備成固體分散體后,以無(wú)定形態(tài)、微晶態(tài)或分子狀態(tài)存在于載體中,此時(shí)藥物分子晶格束縛小,自由能大,可以大大提高難溶性藥物的溶解度和溶出速度,提高其生物利用度。然而無(wú)定形狀態(tài)的藥物很不穩(wěn)定,在儲(chǔ)存過(guò)程中會(huì)發(fā)生重結(jié)晶或向穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)變,而這將會(huì)改變藥物的溶解度和生物利用度等性質(zhì)。因此在抑制重結(jié)晶方面起著主要作用的載體就成了固體分散體研究的熱點(diǎn)。載體保持藥物的無(wú)定形態(tài)主要是通過(guò)兩方面作用實(shí)現(xiàn)的：一、氫鍵或者離子鍵的鍵合作用；二、提高體系的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(glass transition temperature, Tg),從而降低藥物的分子遷移率。本文旨在通過(guò)考察高分子聚合物與藥物之間的氫鍵或離子鍵作用來(lái)評(píng)價(jià)不同載體對(duì)藥物無(wú)定形態(tài)的穩(wěn)定作用,從而建立一個(gè)有效篩選合適載體的試驗(yàn)方法。本文以對(duì)乙酰氨基酚(ACTA)為模型藥物,聚乙二醇6000(PEG6000)、聚乙烯吡咯烷酮k-30(PVPk-30)、聚丙烯酸(PAA)、聚烯丙基胺基鹽酸鹽(PAH)、聚丙烯酸樹脂Ⅳ號(hào)(E100)為高分子聚合物載體,通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法制備固體分散體,考察上述載體對(duì)藥物無(wú)定形態(tài)的形成和穩(wěn)定性的影響。第一章主要考察高分子聚合物對(duì)晶態(tài)藥物轉(zhuǎn)變成無(wú)定形態(tài)的影響。由于高分子聚合物所含的官能團(tuán)不同,與模型藥物的作用方式也不同,因此將等量的模型藥物從晶態(tài)轉(zhuǎn)化到無(wú)定形態(tài)所需的載體的量也不同。實(shí)驗(yàn)中分別以X-線衍射、差示掃描量熱儀、熱臺(tái)偏振光顯微鏡和傅里葉-紅外光譜儀對(duì)固體分散體進(jìn)行分析檢測(cè),考察藥物由晶態(tài)轉(zhuǎn)變成為無(wú)定形態(tài)時(shí)的比例。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,高分子聚合物使ACTA形成無(wú)定形態(tài)時(shí)藥物與載體的比例為：ACTA:PEG6000=1:10; ACTA:PVP k-30=1:1；ACTA:PAA=1:4；ACTA:PAH=1:6；ACTA:E100=1:3；因此上述五種高分子聚合物形成無(wú)定形的能力大小排序?yàn)椋篜VP k-30E100PAAPAHPEG6000.其原因?yàn)樵谂cACTA形成氫鍵的過(guò)程中不僅需要考慮氫鍵形成的難易程度和離子鍵形成的可能性,還應(yīng)考慮載體的最小結(jié)構(gòu)單元和載體本身的晶體性質(zhì)。第二章主要考察了不同高分子聚合物的抑制結(jié)晶能力。不同高分子聚合物與ACTA作用方式不同,抑制結(jié)晶的能力也不同。為了進(jìn)一步研究高分子聚合物抑制ACTA重結(jié)晶能力及高分子和ACTA之間的作用方式,本章以影咆因素試驗(yàn)的方式,考察了四種固體分散體在七種不同條件下的穩(wěn)定性情況。通過(guò)加速無(wú)定形態(tài)ACTA的結(jié)晶過(guò)程來(lái)研究高分子聚合物如何保持ACTA的無(wú)定形態(tài)。實(shí)驗(yàn)中以X-射線衍射、差示掃描量熱儀、熱臺(tái)偏振光顯微鏡和傅里葉-紅外光譜儀對(duì)固體分散體進(jìn)行檢測(cè)。通過(guò)比較ACTA和各載體的結(jié)構(gòu)可知,ACTA含有的乙酰胺基是質(zhì)子給予體,可以與E100中的羰基能夠形成牢固的氫鍵,與叔胺基形成離子鍵,從而有效地抑制ACTA的結(jié)晶,因此五種高分子中E100抑制重結(jié)晶的能力最強(qiáng)；PEG6000含有的羥基是質(zhì)子給予體,只能與ACTA的羰基形成氫鍵,相比于PVP k-30和PAA,PEG6000與ACTA形成的氫鍵較弱；且PEG6000本身為半結(jié)晶態(tài),在儲(chǔ)存過(guò)程中,會(huì)起到誘導(dǎo)結(jié)晶的作用,加速ACTA的重結(jié)晶；同時(shí)第一章實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示以PAH載體制備的固體分散體其無(wú)定形態(tài)只能保持3hr,即高分子聚合物抑晶能力順序?yàn)镋100PVPk-30PAAPEG6000PAH。也就說(shuō),形成無(wú)定形的能力并不是與抑制結(jié)晶的能力相對(duì)應(yīng)的。因此選擇載體時(shí),不僅需要從結(jié)構(gòu)的角度進(jìn)行分析,還要進(jìn)一步考察其穩(wěn)定性。第三章考察了不同高分子聚合物的用量對(duì)抑制結(jié)晶能力的影響。在實(shí)驗(yàn)中載體與藥物的比例增加至15：1,此時(shí)制備的各固體分散體中ACTA均呈無(wú)定形態(tài)。結(jié)果表明PEG6000的抑晶能力仍然較差,在室溫密封和25℃/60%RH的條件下放置5天,ACTA即析出結(jié)晶。這與前面兩章的結(jié)論是一致的：PEG6000作為一種半結(jié)晶態(tài)化合物,不適合用于維持固體分散體中藥物的無(wú)定形態(tài)。相比之下,PVPk-30、E100和PAA的抑晶能力則隨著用量的增加而大大增強(qiáng)。因此選擇載體時(shí),在符合用量要求的前提下,可提高PVP k-30、E100和PAA的用量以增強(qiáng)固體分散體的穩(wěn)定性。選擇固體分散體的載體時(shí)應(yīng)首先進(jìn)行藥物的結(jié)構(gòu)分析,根據(jù)結(jié)構(gòu)選擇適合的載體：若模型藥物的結(jié)構(gòu)中含有質(zhì)子給予體,載體則應(yīng)含質(zhì)子接受體,這樣載體和藥物之間形成的氫鍵才會(huì)牢固；載體接受質(zhì)子能力越強(qiáng),形成的氫鍵也就越堅(jiān)固。除此之外,選擇載體時(shí)還應(yīng)考慮載體本身的晶體性質(zhì)：如果載體材料制備成為固體分散體后仍為結(jié)晶態(tài)或者半結(jié)晶態(tài),那么載體就會(huì)作為品種加速藥物的重結(jié)晶。因此在實(shí)際生產(chǎn)中如需保持固體分散體中藥物的無(wú)定形態(tài),應(yīng)選擇易與藥物形成氫鍵的無(wú)定形態(tài)物質(zhì)作為載體。另外,在制備儲(chǔ)存過(guò)程也必須考慮到載體本身的一些物理性質(zhì),如使用PVPk-30等吸濕性強(qiáng)的載體時(shí)應(yīng)特別注意水分的控制等。
【關(guān)鍵詞】：無(wú)定形固體分散體 對(duì)乙酰氨基酚 抑制重結(jié)晶 穩(wěn)定性 載體
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R943;O631
【目錄】：

• 致謝4-5
• 中文摘要5-8
• ABSTRACT8-11
• 縮寫、符號(hào)清單、術(shù)語(yǔ)11-14
• 引言14-18
• 第1章 固體分散體載體比例的篩選18-35
• 1.1 試劑與器材18-19
• 1.1.1 實(shí)驗(yàn)材料18-19
• 1.1.2 儀器19
• 1.2 試驗(yàn)方法19-21
• 1.2.1 載體與藥物比例的篩選19-21
• 1.2.2 表征21
• 1.3 結(jié)果21-31
• 1.3.1 ACTA無(wú)定形固體分散體的形成21-28
• 1.3.2 ACTA與載體的氫鍵形成28-31
• 1.4 討論31-33
• 1.5 本章小結(jié)33-35
• 第2章 固體分散體的影響因素試驗(yàn)35-75
• 2.1 試劑與器材35-36
• 2.1.1 實(shí)驗(yàn)材料35
• 2.1.2 儀器35-36
• 2.2 試驗(yàn)方法36-38
• 2.2.1 固體分散體的制備36-37
• 2.2.2 表征37-38
• 2.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果38-71
• 2.3.1 影響因素試驗(yàn)—穩(wěn)定性38-52
• 2.3.2 室溫留樣考察—穩(wěn)定性52-55
• 2.3.3 載體與藥物之間的氫鍵作用55-71
• 2.4 討論71-73
• 2.5 本章小結(jié)73-75
• 第3章 高分子聚合物的用量對(duì)結(jié)晶抑制能力的影響75-89
• 3.1 試劑與器材75
• 3.1.1 實(shí)驗(yàn)材料75
• 3.1.2 儀器75
• 3.2 試驗(yàn)方法75-77
• 3.2.1 固體分散體的制備75-76
• 3.2.2 表征76-77
• 3.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果77-87
• 3.3.1 ACTA/PVP k-30組77-79
• 3.3.2 ACTA/E100組79-82
• 3.3.3 ACTA/PAA組82-84
• 3.3.4 ACTA/PEG6000組84-87
• 3.4 討論87
• 3.5 本章小結(jié)87-89
• 全文總結(jié)89-91
• 參考文獻(xiàn)91-95
• 綜述95-109
• 參考文獻(xiàn)104-109
• 作者簡(jiǎn)歷109

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本文編號(hào)：1009167