本文關(guān)鍵詞：三個(gè)常染色體顯性遺傳性耳聾家系和一個(gè)聽神經(jīng)病家系致病基因的鑒定研究

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【摘要】：耳聾是臨床上最常見的遺傳性疾病之一。引起耳聾的常見病因中，環(huán)境因素約占20-40％，遺傳因素約占60-80％。絕大多數(shù)的遺傳性耳聾為單基因缺陷致病。 本研究應(yīng)用全外顯子組測序技術(shù)對(duì)三個(gè)常染色體顯性遺傳性耳聾家系進(jìn)行致聾基因的鑒定，運(yùn)用經(jīng)典的候選基因測序技術(shù)對(duì)一個(gè)聽神經(jīng)病家系的致病基因進(jìn)行鑒定。發(fā)現(xiàn)了1個(gè)潛在的耳聾新基因WYF1，DFNA5的1個(gè)新致病性突變p.E375X，和OTOF基因的2個(gè)新致病性突變p.L517P和p.I1967del。同時(shí)，對(duì)檢測到的新致聾基因WYF1應(yīng)用斑馬魚模型進(jìn)行了初步的致病機(jī)制研究�，F(xiàn)將本研究概述如下：第一部分三個(gè)常染色體顯性遺傳性耳聾家系的臨床特征及致病基因鑒定研究 FJ-C199家系為五代67人的耳聾大家系，患病成員癥狀以進(jìn)行性加重的耳聾、耳鳴為主,部分成員伴有先天性斜視或眼震。多數(shù)患者于9-15歲出現(xiàn)聽力下降，最遲發(fā)病年齡為50歲左右，符合常染色體顯性遺傳性耳聾的特征。該家系的耳聾與眼震表型分別由不同致病基因?qū)е禄蛴赏恢虏』蛞鹕袩o定論。 應(yīng)用全外顯子組測序技術(shù)進(jìn)行致病基因篩查，檢測到WYF1基因的p.D326AfsX42移碼突變與耳聾表型共分離。WYF1為轉(zhuǎn)錄因子，在鼠、斑馬魚和雞胚的耳泡和眼泡中均有表達(dá)。9例攜帶WYF1基因突變的患者均有言語障礙，并伴有耳畸形和或聽力損失，部分患者眼發(fā)育異常。 GD-H238家系共5代，聽力下降者19人。聽力學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱的進(jìn)行性加重的高頻感音神經(jīng)性耳聾。該家系內(nèi)2個(gè)不同分支聽力下降時(shí)間分別為10-30歲和60歲（分別稱為A組和B組）。A組符合常染色體顯性遺傳感音神經(jīng)性耳聾特點(diǎn)，B組符合顯性遺傳老年性聾特點(diǎn)。 應(yīng)用全外顯子組測序技術(shù)對(duì)GD-H238家系A(chǔ)組成員進(jìn)行致病基因篩查，已知耳聾基因DFNA5第8外顯子的p.E375X無義突變與該家系耳聾表型共分離，提示該突變?yōu)镚D-H238家系A(chǔ)組患病成員的致病性突變。目前發(fā)現(xiàn)的DFNA5基因的4個(gè)致病性突變均位于第7內(nèi)含子。本課題組檢測到的第8外顯子無義突變p.E375X，是迄今發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)發(fā)生于外顯子的致病性突變，這將對(duì)DFNA5致病機(jī)制的探討和理解產(chǎn)生重要意義。 HB-Z177家系是一個(gè)共五代的常染色體顯性遺傳非綜合征型感音神經(jīng)性耳聾家系，患病成員合計(jì)10人，，現(xiàn)存7人，發(fā)病年齡10-30歲。應(yīng)用全外顯子組測序?qū)ο茸C者基因組DNA進(jìn)行測序，對(duì)發(fā)現(xiàn)的3個(gè)已知耳聾基因突變位點(diǎn)及4個(gè)可疑變異位點(diǎn)進(jìn)行篩查，未發(fā)現(xiàn)陽性位點(diǎn)，提示其致聾基因可能為新的致聾基因。擬增加1-2個(gè)樣品行全外顯子組測序，以快速鑒定出該家系的致聾基因。 第二部分常染色體顯性遺傳性耳聾新基因WYF1初步功能研究 WYF1為轉(zhuǎn)錄因子，在鼠、斑馬魚和雞胚的耳泡和神經(jīng)視網(wǎng)膜中均有表達(dá)。以斑馬魚作為研究模型，注射嗎啉代反義寡核苷酸多聚物后，嗎啉代突變體出現(xiàn)耳石融合、眼睛變小的現(xiàn)象，提示降低WYF1蛋白的表達(dá)水平后，內(nèi)耳發(fā)育將出現(xiàn)異常，提示W(wǎng)YF1基因在內(nèi)耳和眼發(fā)育過程中起著重要作用。 第三部分常染色體隱性遺傳聽神經(jīng)病家系OTOF基因2個(gè)新突變位點(diǎn)的鑒定 AH-X306聽神經(jīng)病家系內(nèi)有3名成員患有聽神經(jīng)病，另有1名患者為先天性聾啞，符合常染色體隱性遺傳聽神經(jīng)病的遺傳特征。運(yùn)用候選基因鑒定的方法，發(fā)現(xiàn)了OTOF基因的2個(gè)新突變p.L517P和p.I1967del，其中p.L517P的純和突變引起的聽力損失較p.L517P與p.I1967del的復(fù)合雜合突變嚴(yán)重。
【關(guān)鍵詞】：遺傳性耳聾 聽神經(jīng)病 全外顯子組測序 基因 突變 斑馬魚
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R764.43
【目錄】：

• 英文縮略詞表6-7
• 中文摘要7-10
• Abstract10-13
• 前言13-16
• 參考文獻(xiàn)15-16
• 第一部分 三個(gè)常染色體顯性遺傳性耳聾家系的臨床特征及致病基因鑒定研究16-57
• 引言16-17
• 材料和方法17-23
• 第一章 FJ-C199 家系新致聾基因 WYF1 的鑒定23-34
• 結(jié)果23-29
• 討論29-33
• 小結(jié)33-34
• 第二章 GD-H238 家系致聾基因 DFNA5 新突變的鑒定34-46
• 結(jié)果34-40
• 討論40-45
• 小結(jié)45-46
• 第三章 HB-Z177 家系的遺傳學(xué)特征及全外顯子組測序分析46-53
• 結(jié)果46-50
• 討論50-52
• 小結(jié)52-53
• 參考文獻(xiàn)53-57
• 第二部分 常染色體顯性遺傳性耳聾家系新致聾基因 WYF1 的功能研究57-64
• 引言57-58
• 材料和方法58-60
• 結(jié)果60-62
• 討論62-63
• 小結(jié)63-64
• 第三部分 常染色體隱性遺傳聽神經(jīng)病家系致聾基因的鑒定64-75
• 引言64-65
• 材料與方法65-66
• 結(jié)果66-70
• 討論70-74
• 小結(jié)74-75
• 參考文獻(xiàn)75-77
• 綜述77-84
• 參考文獻(xiàn)81-84
• 個(gè)人簡歷84-85
• 致謝85-86

【參考文獻(xiàn)】

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1 王錦玲,高磊,薛飛,孟美娟,查定軍,鄧瑤珠;聽神經(jīng)病的臨床與聽功能特征[J];臨床耳鼻咽喉科雜志;2002年10期

本文編號(hào)：756146