晶狀體蛋白基因突變是導(dǎo)致遺傳性先天性白內(nèi)障的一個(gè)重要因素。臨床研究已經(jīng)報(bào)道了 50多個(gè)β/γ晶狀體蛋白的致病突變,但其中大部分遺傳突變導(dǎo)致先天性白內(nèi)障的分子機(jī)制尚未得到研究。β/γ晶狀體蛋白是晶狀體中主要的結(jié)構(gòu)蛋白,它們都包含有N端和C端兩個(gè)結(jié)構(gòu)域,每個(gè)結(jié)構(gòu)域含有兩個(gè)Greek key基序。它們的結(jié)構(gòu)差異在于,β晶狀體蛋白以同源或異源寡聚體形式存在,而γ晶狀體蛋白以單體形式存在。本論文選取了 β和γ晶狀體蛋白C端結(jié)構(gòu)域的幾個(gè)新發(fā)現(xiàn)的突變體作為研究對(duì)象,利用生物物理研究手段研究這些遺傳突變對(duì)β和γ晶狀體蛋白的結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性和聚集機(jī)制的影響。βB1晶狀體蛋白在晶狀體中可能調(diào)節(jié)了 β晶狀體蛋白的寡聚分布,而βB1的一個(gè)顯著特點(diǎn)是具有長(zhǎng)的N端和C端延伸區(qū)。前人報(bào)導(dǎo)位于C端延伸區(qū)的R233H突變會(huì)引發(fā)遺傳性顯性核性白內(nèi)障。我們通過(guò)多種生物物理研究手段發(fā)現(xiàn),R233H突變不影響βB1在中性條件下的穩(wěn)定性,但降低了 βB1在酸性條件下的穩(wěn)定性。更重要的是,R233H突變極大降低了 βB1/βA3的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。結(jié)果暗示C末端延伸處233位點(diǎn)很可能參與了 β晶狀體蛋白異源寡聚體的形成,同時(shí)對(duì)維持異源二聚體... 

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖１．１晶狀體超微結(jié)構(gòu)圖示［４］??

中只有高濃度的蛋白質(zhì)，終極分化的纖維細(xì)胞也將不再具有合成和降解蛋白質(zhì)的??能力。隨著纖維細(xì)胞分化，早期表達(dá)的晶狀體蛋白定位于晶狀體核，皮質(zhì)層中則??含有較晚期表達(dá)的蛋白。圖１．２所示為晶狀體早期發(fā)育過(guò)程。??ＰＬＥ??＼?＼＾／?Ｎｅｕｒａｌ?ｒｅｔｉｎａ?Ｌｅｎｓ?ｐｌａｃｏｄｅ??｜?？＾?Ｐｒｉｍａｒｙ?ｌｅｎｓ?ｆｉｂｅｒｓ??ｙ?Ｅ?／?Ｌｅｎｓ?ｖｅｓｉｃｌｅ???＾Ｊ〇Ｎ：??Ｃｗ）＾??Ｖ?ｒＳＳ??＾?ｊｊ??圖１．２晶狀體的發(fā)育過(guò)程［４］??１．１．２白內(nèi)障與晶狀體蛋白??白內(nèi)障是人類十分常見(jiàn)的眼睛疾病，當(dāng)晶狀體由于外界刺激，病變等原因造??成其混濁，引起視力障礙，稱為白內(nèi)障。白內(nèi)障的引發(fā)因素有許多，其中遺傳突??變能導(dǎo)致晶狀體內(nèi)蛋白的結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，穩(wěn)定變差，蛋白的錯(cuò)誤折疊會(huì)引發(fā)晶狀??體中蛋白的聚集，從而引發(fā)先天性白內(nèi)障［１１］。白內(nèi)障在歐美的青少年發(fā)病率達(dá)??２??

本篇論文主要研宄ｐ／丫超家族蛋白中的ＰＢ１，ｐＢ２晶狀體蛋白和丫（：晶狀體蛋白??以及它們Ｃ末端引發(fā)白內(nèi)障病變的突變體蛋白。ｐ和ｙ晶狀體蛋白在結(jié)構(gòu)上很相似，??他們的序列結(jié)構(gòu)同源性也很高，如圖１．４所示，為他們的序列對(duì)比圖。??Ｉ?ＳＱＡＡＫＡＳＡＳＡＴＶＡＶＮＰＧＰＤＴＫＧＫＧＡＰＰＡＧＴＳＰＳＰＧＴＴＬＡＰＴＴＶＰＩＴＳＡＫＡＡＥＬ?ＰＧＮ?５７??ＡＳＤＨＱＴＱＡＧＫＰＱＳＬＮ?１５??ＨＡＥＱＨＧＡＰＥＱＡＡＡＧＫＳＨＧＤＬＧＧＳ?２３??ＳＳＡＰＡＰＧＰＡＰ?１０??？ＭＥＴ〇ＡＥ〇〇ＥＬＥＴＬＰＴＴＫ－ＭＡＱＴＮ？ＴＰＧＳＬＧＰ?３０??ＴＬＱＣＴＫＳＡＧＰ?１０??ＩＳ＂?ＳＫＴＧ?４??１?２０?４０?６０?８０??ａＰ?ＹＲＬＷＦＥＬＥＮＦＯＯＲＰＡＳＦＳ－ＧＥＣＳＮＬＡＤ?ＲＧ？?ＤＰ．ＶＫＳＨＶＳａ｜ｇ？＊／?ｆ１ＦＥＱＳＫ？ＲＯＥＭ？｜ｌ．ＥＸＣ；Ｅ?－Ｊ？ＲＷＮＴＶ：ＳＳ?ＳＹＲ＾ＤＲＬＫＳｒＲ?ｌｉＣＭＤＡ?ＱＥ?１４７??？Ｋ１１?ＩＦＥＱ￡ＮＦＱｆｆｌｉＳＨ５：ＬＮ?ＧＰＣＰＫＬＫＥ?－?ＴＧＶ－?ＥＫＡＧＳＶＬＶＱＡＩＧ？＾?；ＹＥＱＡＫＣＸＯＥ＃Ｆ?ｉ?ＥＫＵＥ－?ＰＲＶ－ｉＤＳｌＴＴＳ?ＳＲ－ＲＴＤＳＬＳＳ＾Ｆ：?Ｉ?ＫＶＤ５?ｔ＞Ｅ?１０５??ＹＸＶＩＬＹＥＬＥＮＦｇＯＫＲＣＥＬＳ．－ＡＥＣＰＳＬＴＤ－ＳＬＬ－ＥＫＶｄＱＶＥｓｉＧＰ１，ＰｉＦＥＳＲＡＦＲＯｅＳｆ?ＬＥＫＧＤ－?ＰＲＶＪＤＡＷＳＮ?ＳＲＤＳＤ．ＳＬＬ８ＬＲ?ｊｗｉＤＳ－ＰＤ?１１３??Ａ５ＬＴＬＷＤＥＥＤＦ０ＯＲＲＣＲＬＬ－ＳＤＣＡＫＶＣＥＲＧＧＬ?ＰＲ＇？ａ＾＊ＶｌＣ－／Ｅ�。�?Ｉ?ＧＷ?ＰｖＦＥＹＰＤｒｇＯＣｇ？?

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]A missense mutation S228P in the CRYBB1 gene causes autosomal dominant congenital cataract[J]. WANG Jun MA Xu GU Feng LIU Ning-pu HAO Xiao-lin WANG Kai-jie WANG Ning-li ZHU Si-quan Beijing Tongren Eye Center, Capital Medical University, Beijing 100730, China (Wang J Liu NP Hao XL Wang KJ Wang NL Zhu SQ)Department of Genetics, National Research Institute for Family Planning, Beijing 100081, China (Ma X Gu F).  Chinese Medical Journal. 2007(09)



本文編號(hào)：3564119