第一章康柏西普治療中國人群年齡相關(guān)性黃斑變性的療效相關(guān)基因的藥物遺傳學(xué)研究目的探討年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,AMD)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異和康柏西普治療中國人群濕性AMD療效的遺傳藥理學(xué)關(guān)系,明確對(duì)于康柏西普治療療效不佳的患者是否存在著遺傳變異,為個(gè)體化治療及精準(zhǔn)治療提供臨床依據(jù)。方法研究納入了 AURORA和PHENIX臨床試驗(yàn)的184例濕性AMD患者,均進(jìn)行了玻璃體腔康柏西普藥物注射治療。每個(gè)患者都記錄了年齡,性別,每次訪視的最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA),以及注射藥物的次數(shù)。將BCVA6個(gè)月及12個(gè)月較基線變化5個(gè)字母數(shù)的分為有反應(yīng)組,≤5個(gè)子母數(shù)的分為無反應(yīng)組。我們選取了 7個(gè)候選的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)(single-nucleotide polymorphisms,SNP),包括補(bǔ)體因子 H(complement factor H,CFH)、白細(xì)胞介素8(interleukin 8,IL8)、血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA)、年齡相關(guān)性黃斑病變易感因子2(age-related maculopathy susceptibility 2,LOC387715/ARMS2)、高溫需求蛋白 A-1(high-temperature requirement A-1,HTRA1)和補(bǔ)體 C3(complement component C3,C3)。SNP基因分析采用TaqMan熒光實(shí)時(shí)PCR檢測(cè)各SNP位點(diǎn)的基因型。并采用單一基因位點(diǎn)分析和單體型分析,測(cè)定各SNP對(duì)6個(gè)月和12個(gè)月治療結(jié)果的影響。結(jié)果我們發(fā)現(xiàn),在單一基因位點(diǎn)分析和單體型分析中,rs10490924和rs11200638位點(diǎn)與康柏西普治療中國人群濕性AMD的應(yīng)答反應(yīng)顯著相關(guān)。6個(gè)月時(shí),ARMS2的rs10490924位點(diǎn)和HTRA1的rs11200638位點(diǎn)的基因型分布在有反應(yīng)組和無反應(yīng)組之間是不一致的(P=0.018和0.008),在HTRAlrs11200638 位點(diǎn)攜帶 GG 或 GA 基因型以及 LOC387715/ARMS2 rs10490924位點(diǎn)攜帶GG或GT基因型的患者比攜帶AA或TT基因型的患者對(duì)藥物的反應(yīng)更好。結(jié)論SNPrs10490924和rs11200638可作為評(píng)估康柏西普治療濕性AMD的視力變化的遺傳標(biāo)記。同時(shí)根據(jù)AMD患者的遺傳信息,可以制定一個(gè)合理有效的治療方案。第二章577nm微脈沖激光治療合并視網(wǎng)膜色素上皮脫離的干性年齡相關(guān)性黃斑變性的療效觀察目的觀察577nm閾值下微脈沖激光治療合并視網(wǎng)膜色素上皮脫離(Retinal pigment epithelium detachment,PED)的干性 AMD 的療效及安全性。方法前瞻性臨床研究。將2016年4月至8月確診為干性AMD并合并有PED的17例患者20只眼睛納入本研究,所有患眼病變區(qū)均行經(jīng)黃斑中心凹下577nm閾值下微脈沖激光光凝治療,并根據(jù)患者隨訪情況,每3個(gè)月按需再次行微脈沖激光光凝治療,光凝后隨訪18個(gè)月,對(duì)比基線與治療后1、3、6、12、18個(gè)月的BCVA(ETDRS字母數(shù))、患眼的PED高度、PED表面積及體積的改變,同時(shí)記錄微脈沖激光光凝次數(shù)。結(jié)果患者基線平均BCVA為60.85±6.52個(gè)字母數(shù),基線平均PED高度為 434±273.22μm;治療后 1、3、6、12、18 個(gè)月平均 BCVA 分別為 62.15±6.26、62.95±5.03、63.55±5.81、63.85±4.87、64.4±5.67;平均 PED 高度分別為(411.1±289.05μm)μm、(385.55±303.84)μm、(249.95±170.41)μm、(213.95±182.74)μm、(177.65±147.10)μm。治療前與治療后 BCVA、PED 高度、PED面積及PED體積比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.107,P=0.002、F=15.267,P=0.000、F=10.238,P=0.000 和 F=8.611,P=0.000);每一種記錄指標(biāo)同基線比較,均是從6個(gè)月開始出現(xiàn)差異。開始治療后18個(gè)月,治療眼未發(fā)現(xiàn)新的玻璃膜疣產(chǎn)生。20只眼均重復(fù)微脈沖激光治療。治療次數(shù):2、3、4和5次的例數(shù)分別為13只、4只、2只眼和1只眼。結(jié)論577nm微脈沖激光對(duì)合并PED的干性AMD患者治療有效,使患者視力維持在較好水平,并降低PED高度,消退玻璃膜疣,可重復(fù)治療,安全性好。
【學(xué)位單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R774.5
【部分圖文】：

線ＢＣＶＡ的Ｌｏｇｉｓｔｉｃ回歸分析＜０．００８?（ｂｏｌｄ）為有顯著性差異。??１．３．４單倍型和療效的關(guān)系??所有患者的數(shù)據(jù)用Ｈａｐｌｏｖｉｅｗ軟件４．２版進(jìn)行連鎖不平衡ＬＤ計(jì)算，圖１－１??顯示一個(gè)由ｒｓｌ０４９０９２４和ｒｓｌｌ２００６３８組成的小單倍型塊，這兩個(gè)變異的等位??基因有較強(qiáng)的連鎖不平衡，；ｒ２＝０．９６，?Ｄ＝０．９８。其他變異之間無連鎖不平衡。??由于在我們的隊(duì)列里ｒｓｌ０４９０９２４和ｒｓｌｌ２００６３８變異呈連鎖不平衡，進(jìn)一步將??這對(duì)ＳＮＰｓ聯(lián)合進(jìn)行了單倍型分析。??ｒ?Ｉ?／＼??畤?ＣＯ??Ｃ〇?ＣＤ?ｆＯ?Ｏ?ＣＯ??ｕｏ?ｏ?￡?ｈ－?ＣＮ??Ｃ〇?ＣＯ?Ｏ?Ｏ?ｒ■甘??〇?卜＊?５?Ｏ?Ｔ－?〇＞??Ｓ?Ｓ?ｓ?ｇ?ｓ??＾?ｔｏ?ｗ?＾?？??Ｉ?Ｂｌｏｃｋ?１?（６?ｋｂ）?４３．５?ｋｂ??１?２?ｌ?３?４?Ｉ?５?６??ＸＸ?０；０５??？?圖１－１?６個(gè)ＳＮＰｓ之間的連鎖不平衡，ＬＤ的計(jì)算來自于所有患者的數(shù)據(jù)，ＬＤ計(jì)算??值ｒ２顯示于ＬＤ圖中。??Ｆｉｇｕｒｅ?１－１?Ｌｉｎｋａｇｅ?ｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ?ｂｅｔｗｅｅｎ?６?ＳＮＰｓ．?ＬＤ?ｗａｓ?ｍｅａｓｕｒｅｄ?ｗｉｔｈ?ｕｓｅ?ｏｆ?ｄａｔａ??ｆｒｏｍ?ａｌｌ?ｐａｔｉｅｎｔｓ．?ＬＤ?ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎ?（ｒ２）?ｗａｓ?ｓｈｏｗｎ?ｂｙ?ｔｈｅ?ＬＤ?ｍａｐ．??由ｒｓｌ０４９０９２４和ｒｓｌｌ２００６３８組成的單倍型與療效之間的相關(guān)性釆用??４

??治療前及治療后各時(shí)間點(diǎn)的平均ＢＣＶＡ字母數(shù)變化見圖２－１．??７０?ｒ??６０?－?＞?■?ＨＨ????運(yùn)５０?－??Ｈ?４０?－??ＬＵ??＾?３０?－??＜??５?２０?－??ＣＱ??１０?－??０?１?３?６?１２?１８??時(shí)間（月）??圖２－１?５７７ｎｍ閾值下微脈沖激光治療前后ＢＣＶＡ?（ＥＴＤＲＳ字母數(shù)）的變化??Ｆｉｇｕｒｅ?２－１?Ｃｈａｎｇｅｓ?ｏｆ?ＢＣＶＡ?（ＥＴＤＲＳｌｅｔｔｅｒｓ）?ｂｅｆｏｒｅ?ａｎｄ?ａｆｔｅｒ?５７７ｎｍ?ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ?ｍｉｃｒｏｐｕｌｓｅ??ｌａｓｅｒ?ｔｒｅａｔｍｅｎｔ??２．３．２?ＰＥＤ?高度??治療前的基線高度平均值為４３４±２７３．２２ｐｍ，治療后１個(gè)月時(shí)的ＰＥＤ髙度??平均值為４１１．１±２８９．０５叫１，治療后３個(gè)月時(shí)的ＰＥＤ高度平均值為??３８５．５５±３０３．８４叩１，治療后６個(gè)月時(shí)的？￡〇高度平均值為２４９．９５±１７０．４１＾〇１１，??治療后１２個(gè)月時(shí)的ＰＥＤ高度平均值為２１３．９５±１８２．７４（ｉｍ，治療后１８?jìng)�(gè)月時(shí)??的ＰＥＤ高度平均值為１７７．６５±１４７．１０ｐｍ。??ＰＥＤ高度在治療后明顯下降（Ｆ＝１５．２６７，Ｐ＝０．０００），治療后１個(gè)月和３??個(gè)月的ＰＥＤ高度較基線無明顯變化（Ｐ＝０．９７和０．６３），治療后６個(gè)月、１２個(gè)??月及１８?jìng)�(gè)月較基線有明顯變化（Ｐ＝０．０００）。治療前及治療后各時(shí)間點(diǎn)的平均??ＰＥＤ高度變化見圖２－２．??６９??

Ｆｉｇｕｒｅ?２－２?Ｃｈａｎｇｅｓ?ｏｆ?ＰＥＤ?ｈｅｉｇｈｔ?ｂｅｆｏｒｅ?ａｎｄ?ａｆｔｅｒ?５７７ｎｍ?ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ?ｍｉｃｒｏｐｕｌｓｅ?ｌａｓｅｒ??ｔｒｅａｔｍｅｎｔ??２．３＿３?ＰＥＤ表面積??治療前的基線表面積平均值為８．２２±４．２８ｍｍ２，治療后１個(gè)月時(shí)的ＰＥＤ表??面積平均值為７．６６±４．０３?ｍｍ２，治療后３個(gè)月時(shí)的ＰＥＤ表面積平均值為??７．６６±４．２３?ｍｍ２，治療后６個(gè)月時(shí)的ＰＨ）表面積平均值為６．５７±３．３１ｍｍ２，治療??后１２個(gè)月時(shí)的ＰＥＤ表面積平均值為６．０２士３．０８?ｍｍ２，治療后１８?jìng)�(gè)月時(shí)的ＰＥＤ??表面積平均值為５．３±２．８?ｍｍ２。??ＰＥＤ表面積在治療后明顯下降（Ｆ＝１０．２３８，?Ｐ＝０．０００），治療后１個(gè)月和３??個(gè)月的ＰＢＤ表面積較基線無明顯變化（Ｐ＝０．６７７和０．６７４），治療后６個(gè)月、??
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