本文關鍵詞：血漿sTWEAK在慢性心力衰竭患者中的表達及其與預后的關系

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【摘要】：研究背景慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure, CHF)是由于各種原因引起的初始心肌損傷,導致心臟結構或者功能異常,伴有心室充盈或者射血功能受損的一組復雜臨床綜合征,主要臨床表現為呼吸困難、乏力、運動耐量受限以及液體滁留(肺淤血及外周水腫)。慢性心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重及終末階段,具有很高的致死率及致殘率,已發(fā)展為當今社會最主要的經濟及公共健康負擔之一。采用何種理想治療逆轉或延緩慢性心力衰竭病程對患者及社會都十分關鍵,也是人們關注的重點。炎性細胞因子參與慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。腫瘤壞死因子超家族及白介素家族一直是炎性細胞因子中研究的重點。最近,一個新的腫瘤壞死因子超家族成員--人腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導因子(TWEAK/Tumor necrosis factor (TNF)-like weak inducer of apoptosis)在心力衰竭中的作用逐漸被人們認識。1997年,TWEAK首次由Chicheportiche等從人類扁桃體及胎肝cDNA文庫中獲得,長約13kb和腫瘤壞死因子家族成員相似,采用放射雜交技術揭示其基因位于人類染色體17q13上。TWEAK主要通過與它的受體之一：成纖維細胞生長因子誘導的早期反應蛋白14 (Fn14 fibroblast growth factor-inducible 14)結合發(fā)揮作用。Fn14是迄今為止發(fā)現的最小的腫瘤壞死因子家族受體超家族成員。CD163是TWEAK的另一個受體,相對分子量130000并富含半胱氨酸,是清道夫受體家族的一員,目前發(fā)現它只在單核細胞及巨噬細胞表面表達。CD163是一種可以攝取結合珠蛋白-血紅素復合物的受體,主要發(fā)揮清除和代謝氧化血紅細胞的作用。TWEAK是一個多功能的細胞因子,參與細胞的再生、分化、遷移、凋亡、炎癥反應和血管的形成。研究證實在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中TWEAK發(fā)揮重要作用。細胞及動物實驗發(fā)現TWEAK和它的受體Fn14結合后通過激活GSK-3β、PI3K及ERK通路引起心肌細胞增生；通過NF-κB通路激活吞噬細胞和炎性細胞,他們分泌TNF-α促進心肌細胞肥大,另外通過TRAF2/TRAF5通路也可以引起心肌細胞肥大；此外,NF-κB通路激活還可以誘發(fā)心肌間質的纖維化。但目前針對心力衰竭的臨床研究較少,并存在一定的爭議。急性心力衰竭和慢性心力衰竭sTWEAK表達水平不一致,不同病因的慢性心力衰竭sTWEAK的表達報道也有差異,sTWEAK對心力衰竭患者預后的預測價值也不明確。目前的研究數據大多來自西方國家,國內關于慢性心力衰竭sTWEAK研究的報道甚少。因此,本研究擬觀察漢族人群慢性心力衰竭患者的sTWEAK表達情況,評估其與心功能評價指標和病因的關系,同時分析sTWEAK對心力衰竭患者預后的預測價值。研究目的本研究的目的是觀察慢性心力衰竭患者血漿sTWEAK的變化,分析其與心功能評價指標和病因的關系；評估sTWEAK對慢性心力衰竭患者短期預后的預測價值。對象和方法1.研究對象自2013年1月12日至2014年8月25日共212位就診于廣州軍區(qū)總醫(yī)院的慢性心力衰竭患者入選病例組,29位健康人納入對照組。1.1病例組入選標準(1)符合慢性心力衰竭診斷標準或有左室擴大、射血分數降低；(2)有明確導致心力衰竭的基礎疾��；(3)年齡≥18歲,性別不限；(4)正規(guī)抗心力衰竭治療不少于一個月。1.2病例組排除標準(1)惡性腫瘤性疾病或嚴重感染性疾病、器官移植病史、急性失代償性心力衰竭；(2)入選前一月內發(fā)生急性冠脈事件(不穩(wěn)定型心絞痛、急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死)；(3)血肌酐2.5mg/ml;(4)已有文獻報道的會對循環(huán)sTWEAK水平造成影響的情況。1.3對照組經詳細的問診、查體及實驗室檢查排除器質性心臟疾病及其他系統的急、慢性疾病和已知會對sTWEAK表達造成影響的疾病。2.研究設計2.1觀察病例組與對照組以及病例組內不同紐約心功能分級的血漿sTWEAK、B型腦鈉肽(BNP)和超敏C反應蛋白(Hs-CRP)差異。2.2將病例組中單一基礎病患者分為高血壓心衰組(n=72例)、冠心病心衰組(n=44例)和擴張型心肌病心衰組(n=27例)。比較三組的血漿sTWEAK、BNP和Hs-CRP差異。2.3研究病例組患者的血漿sTWEAK和一般臨床資料、心功能評價指標的相關性。2.4使用ROC曲線確定病例組sTWEAK的cutoff值,并使用cutoff值將病例組患者分為sTWEAK高水平組和低水平組,評估不同sTWEAK水平對慢性心力衰竭患者短期預后的預測價值。2.5隨訪設計隨訪表,對慢性心力衰竭患者進行電話或門診隨訪,隨訪時間為3個月。隨訪內容如下：(1)一般情況：患者的性別、年齡、職業(yè)、有無定期復診,是否按時服藥,藥物名稱及劑量、頻次,血壓控制情況、血脂控制情況、血糖控制情況、體重變化情況、目前吸煙及飲酒情況、運動耐量情況、再次住院治療情況及住院的主要原因；(2)伴隨疾病情況：是否出現新發(fā)的腎功能不全、新發(fā)的腦卒中、新發(fā)的心房纖維性顫動等；(3)起始時間：慢性心力衰竭患者入選的時間；(4)終點事件：定義為不良事件,包括全因死亡、急性心力衰竭、急性心肌梗死及不穩(wěn)定型心絞痛；(5)截尾值：截止隨訪結束也沒有發(fā)生終點事件的時間；(6)再發(fā)不良事件時間：從慢性心力衰竭患者入選開始到再次發(fā)生不良事件的時間間隔。3.研究方法3.1血液樣本采集采集慢性心力衰竭患者及對照組個體入選后第二天晨起(7：00-9：00)空腹(未服藥)靜脈血10ml, EDTA管常溫靜置10分鐘后4℃1000r/min離心15分鐘,取上清-80℃保存。3.2血漿sTWEAK水平的檢測使用人類TWEAK快速ELISA反應試劑盒(美國Cloud-Clone公司,試劑盒批號：L140417513)測定入選個體血漿sTWEAK濃度。具體步驟為：①準備實驗孔,配置實驗溶液；②遵照說明書步驟加樣,洗版等；③使用酶標儀在450hm波長測量各孔的光密度(0.D.值)。3.3其他實驗室指標血總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、脂蛋白a、超敏C反應蛋白、血糖、尿素氮、肌酐、B型腦鈉肽等指標的檢測均來自廣州軍區(qū)總醫(yī)院檢驗科。左室舒張末期內徑及左室射血分數由廣州軍區(qū)總醫(yī)院超聲科醫(yī)師使用三維心臟彩超(荷蘭、飛利浦公司)采集。4.統計方法所有數據資料采用SPSS13.0統計軟件包進行統計分析。計量資料描述采用均數±標準差(χ±SD)表示。病例組與對照組的sTWEAK及基線資料分析采用獨立樣本T檢驗或曼-惠特尼U檢驗。多組間采用單向方差分析,多重檢驗使用LSD檢驗,對于方差不齊的多組數據組采用Kruscal-Wallis檢驗。計數資料采用χ2檢驗。使用Spearman相關研究臨床資料和sTWEAK表達水平的相關性。ROC曲線確定sTWEAK的cutoff值,并以此切點將所有患者分為sTWEAK高水平組和低水平組。采用Kaplan-Meier生存分析研究慢性心力衰竭患者的短期預后,并使用對數秩檢驗(long-rank test)對兩組的生存曲線進行比較。使用χ2檢驗分析sTWEAK高水平組和低水平組心血管事件的發(fā)生率。顯著性水平α=0.05,以p0.05為差異有統計學意義。結果1.病例組和對照組的血漿sTWEAK濃度分別為195.75±72.62 pg/ml. 355.26±22.75pg/ml,病例組血漿sTWEAK顯著低于對照組(P=0.000)。病例組男女性別之間、年齡≤60歲組和60歲組的sTWEAK濃度均沒有顯著差異(205.8±81.2 VS 188.7±65.3,P=0.201;207.1±81.8 VS 186.5±61.0, P=0.122).病例組紐約心功能分級Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級的sTWEAK濃度分別是196.1 ±75.1 pg/ml.175.7±65.3 pg/ml.207.0±699.3 pg/ml,三組間sTWEAK沒有顯著差異(0.196)；三組間BNP分別是185.5±142.2pg/ml、313.8± 90.1pg/ml、570.5±141.4pg/ml,三組間BNP有顯著差異(P=0.002)。2.高血壓心衰組、冠心病心衰組和擴張型心肌病心衰組的血漿sTWEAK濃度分別是167.80±40.83pg/ml、148.48±63.8 pg/ml、273.41±39.46 pg/ml.擴張型心肌病心衰組血漿sTWEAK顯著高于高血壓心衰組、冠心病心衰組(P=0.000、P=0.000),高血壓心衰組和冠心病心衰組sTWEAK濃度沒有差異(P=0.102)。3.病例組sTWEAK分別與超敏C反應蛋白、B型腦鈉肽、左室舒張末期內徑、糖化血紅蛋白呈正相關關系(P值均0.05),與紐約心功能分級和左室射血分數沒有相關性(P值均大于0.05)。4.評估血漿sTWEAK對再發(fā)陽性事件的預測功能。AUC=0.611, P=0.047. cut off=192.14pg/ml(敏感度0.563,特異性0.668)。sTWEAK高水平組不良事件發(fā)生率明顯高于sTWEAK低水平組(χ2=6.136,P=0.013)。5.sTWEAK高水平組患者的平均首次不良事件時間間隔為79.841±2.290天,sTWEAK低水平組患者的平均首次不良事件時間間隔為84.955±1.387天。sTWEAK高水平組患者的短期不良事件的風險大于低水平患者(Log-rank X2= 5.979, P=0.014)。結論1.慢性心力衰竭患者血漿sTWEAK水平低于對照組,病因可能對其的表達有影響。2.慢性心力衰竭患者血漿sTWEAK和BNP等心功能評價指標有相關性,但作為評估慢性心力衰竭嚴重程度指標不敏感。3.血漿sTWEAK對慢性心力衰竭患者短期不良事件有一定的預測價值。
【關鍵詞】：人可溶性腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導因子 慢性心力衰竭 擴張型心肌病 預后
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R541.6
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-17
• 前言17-24
• 第一章 慢性心力衰竭患者血漿sTWEAk的表達24-38
• 一、對象和方法24-29
• 二、結果29-32
• 三、討論32-38
• 第二章 sTWEAK對慢性心力衰竭患者短期預后的研究38-46
• 一、對象和方法38-40
• 二、結果40-43
• 三、討論43-46
• 參考文獻46-51
• 綜述51-60
• References56-60
• 中引文縮略詞60-61
• 成果61-62
• 致謝62-63

【共引文獻】

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本文編號：781394