本文關鍵詞：自發(fā)性高血壓大鼠慢性腦損害以及藥物的影響

  更多相關文章： 高血壓 氧化應激 培哚普利 替米沙坦 晚期糖基化終末產(chǎn)物 血管緊張素轉換酶2

【摘要】：隨著現(xiàn)代社會的發(fā)展和人們快節(jié)奏的生活方式,高血壓等慢性疾病呈現(xiàn)出多發(fā)、常見、低齡化的態(tài)勢,人群中高血壓病的存在更加普遍。高血壓病嚴重危害人類的健康,它是多種心、腦血管疾病的重要病因和危險因素,長期持續(xù)的高血壓可對血管產(chǎn)生嚴重的影響,造成血管損害,病理學上表現(xiàn)為內(nèi)膜彈性纖維增生,中膜平滑肌細胞增生、肥大,并在一定程度上伴有膠原纖維和彈性纖維的增生,其結果就是血管壁增厚而造成血管腔狹窄,血管彈性減弱,如此又可進一步使血壓情況惡化。腦部血管因為管腔狹窄會導致腦部供血減弱,進而使腦部缺氧,長此以往會改變腦組織的結構和損害其功能,發(fā)生神經(jīng)生理學上的改變。當高血壓持續(xù)時,機體的氧化應激反應可增強,大量的實驗研究表明高血壓與氧化應激之間存在緊密的聯(lián)系。正常時,活性氧簇(ROS)保持在較低水平,高血壓會改變這種常態(tài),使活性氧簇顯著增多,打破機體氧化和抗氧化之間維持的平衡,自由基的生成增多,心臟、腎臟、腦等各個器官會因高血壓而形成損害。高血壓與晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)也有著密切的聯(lián)系,AGEs是機體內(nèi)還原糖(葡萄糖)與蛋白質(zhì)、脂肪、核酸等的醛基之間發(fā)生不可逆反應(非酶性糖基化反應也即Maillard反應)所形成的產(chǎn)物,在高血壓、糖尿病等慢性疾病時,AGEs會在體內(nèi)積聚而對機體產(chǎn)生毒性。AGEs具有高度活性,其可以通過直接修飾蛋白質(zhì)、脂肪以及核酸,結合晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE),來實現(xiàn)對機體集聚毒性反應,直接或者間接地參與到心腦血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中。AGEs和RAGE在細胞表面結合之后通過信號轉導增加氧化應激反應和炎性反應,進而對機體各器官造成損害。AGEs和RAGE的結合通過增加活性氧簇來激活核因子-кB(NF-кB),而在產(chǎn)生NF-кB的反應中,需要羧甲基賴氨酸修飾的人血清蛋白(CML—HAS)的介導,羧甲基賴氨酸(CML)是AGEs的主要成分之一。血管緊張素轉換酶2(ACE2)是于2000發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)血壓的新的關鍵因子,它對高血壓的發(fā)生發(fā)展有重要影響,通過增加一氧化氮(NO)的釋放和減少氧化應激而使血管舒張從而對抗血管緊張素Ⅱ的縮血管作用。若通過增加ACE2也可以降低機體內(nèi)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的活性,減少活性氧簇的形成,降低氧化應激反應對靶器官的損害。目的:1觀察自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)腦組織氧化應激指標(超氧化物歧化酶和一氧化氮)的變化情況。2觀察高血壓時大鼠腦組織中CML、RAGE、炎性因子和轉錄因子NF-кB等指標的表達。3探討培哚普利(Perindopril)以及替米沙坦(Telmisartan)干預后對高血壓大鼠對上述指標的影響。4初步探討晚期糖基化終末產(chǎn)物及其受體結合及氧化應激反應在對高血壓腦組織的損害中所起的作用和機制。方法:實驗動物選取22周齡雄性自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)18只作為實驗組,22周齡雄性Wistar大鼠6只作為正常對照組(NC組),NC組每日用2m L蒸餾水灌胃。將SHR大鼠隨機分為3組,每組6只。高血壓對照組(HC組)的6只大鼠每日用2m L蒸餾水灌胃,培哚普利治療組(P組)每日用2mg/kg培哚普利溶入2m L蒸餾水中灌胃,替米沙坦治療組(T組)每日用200mg/kg替米沙坦溶入2m L蒸餾水中灌胃。每兩周測量各組血壓一次,喂養(yǎng)14周后測量:1、每組大鼠的體重、血壓;2、腦組織中SOD活性和NO的含量。3、CML、RAGE、NF-кB蛋白的表達。4、RAGE、NF—кB m RNA在腦組織的表達。結果:1降壓藥物干預14周后各組大鼠血壓和體重的變化22周齡時,HC組、P組、T組血壓明顯高于NC組,藥物干預14周后,P組和T組血壓較HC組均顯著降低(P0.01)。而體重在用藥前后未見明顯變化(P0.05)。2各組大鼠海馬區(qū)HE染色結果HE染色示:NC組大鼠海馬CAI區(qū)椎體細胞形態(tài)規(guī)則,數(shù)量豐富,排列整齊,核仁明顯,核膜清晰。HC組則明顯排列紊亂、松散,有核固縮,數(shù)量減少。P組和T組則介于兩者之間。3氧化應激指標的變化HC組較NC組SOD活性顯著下降(P0.05)、NO含量亦顯著下降(P0.05);P組和T組較HC組SOD活性和NO含量均顯著升高(P0.05)。4 Western Blotting實驗結果用藥14周后,各組大鼠各指標表達結果:(1)NC組CML蛋白的表達為極少量,HC組表達較NC組顯著增加(P0.05),P組較HC組明顯下調(diào)(P0.05),T組較HC組也可見明顯下降(P0.05)。(2)HC組RAGE蛋白和NF-кB蛋白的表達較NC組顯著增加(P0.05),P組較HC組RAGE蛋白和NF-кB蛋白表達顯著下調(diào)(P0.05),T組也較HC組RAGE蛋白和NF-кB蛋白顯著下調(diào)(P0.05)。5熒光實時定量PCR實驗結果HC組較NC組NF-кB m RNA、RAGE m RNA表達明顯上調(diào),而P組NF-кB m RNA、RAGE m RNA較HC組明顯下降(P0.05),T組NF-кB m RNA、RAGE m RNA也較HC組顯著下降(P0.05)。結論:1高血壓時腦組織氧化應激反應增強,可能對腦組織造成損害。并且RAGE、NF-кB、NO、SOD等指標表達上調(diào)。2培哚普利可能是通過增加ACE2的表達上調(diào)而降低氧化應激從而減輕腦組織損害。替米沙坦可能是通過拮抗血管緊張素Ⅱ受體和抑制AGEs和RAGE而降低血壓減輕腦組織損害。3 AGEs及其受體在細胞表面的結合可能加重腦損害。4培哚普利和替米沙坦可能均有預防高血壓腦損害的作用。
【關鍵詞】：高血壓 氧化應激 培哚普利 替米沙坦 晚期糖基化終末產(chǎn)物 血管緊張素轉換酶2
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R544.1
【目錄】：

• 中文摘要4-7
• 英文摘要7-12
• 英文縮寫12-14
• 前言14-15
• 材料與方法15-24
• 結果24-27
• 附圖27-29
• 附表29-31
• 討論31-37
• 結論37
• 參考文獻37-42
• 綜述 高血壓和慢性腦損害42-50
• 參考文獻46-50
• 致謝50-51
• 個人簡歷51

【二級參考文獻】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前2條

1 張建偉,孫仁宇;糖尿病大鼠血管糖基化終產(chǎn)物含量與其受體和ICAM-1表達的關系[J];基礎醫(yī)學與臨床;2001年02期

2 柴偉棟,范萍,沈捷,陳家偉;胎牛主動脈內(nèi)皮細胞的培養(yǎng)[J];南京醫(yī)科大學學報;2000年03期

，

本文編號：589887