本文關(guān)鍵詞：線粒體結(jié)構(gòu)與功能改變在高血壓致靶器官損傷中的機(jī)制研究

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【摘要】：背景：原發(fā)性高血壓(Essential hypertension, EH)是最常見的心血管疾病,也是腦卒中、冠心病、心力衰竭和腎功能不全等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,嚴(yán)重危害人類健康。近年來,EH的發(fā)病率呈快速上升趨勢,在高血壓靶器官損傷的影響作用中,遺傳因素和環(huán)境因素均起重要作用。遺傳因素方面線粒體基因突變在高血壓中的作用受到越來越多的關(guān)注。在環(huán)境因素中,高鹽對心、腦、腎血管功能調(diào)節(jié)起重要作用。線粒體不僅為細(xì)胞提供重要能量,而且參與細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與凋亡調(diào)節(jié)。因此,研究線粒體結(jié)構(gòu)與功能改變在高血壓靶器官損傷中的機(jī)制及對疾病預(yù)防有重要意義。第一部分：母系遺傳性高血壓靶器官損害評估及分子遺傳學(xué)分析目的：近年來研究表明線粒體DNA (mtDNA)突變可導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)功能障礙,在高血壓發(fā)病中發(fā)揮越來越重要作用,母系遺傳是線粒體基因傳遞特有的遺傳模式,因此,我們對母系遺傳及非母系遺傳性高血壓靶器官損害臨床資料及分子遺傳學(xué)特征進(jìn)行分析。方法：收集140例原發(fā)性高血壓患者及124例血壓正常人群,對臨床資料及線粒體基因測序結(jié)果進(jìn)行分析。結(jié)果：(1)在140例高血壓患者中,具有母系遺傳特征的患者49人,占高血壓發(fā)病人群的35%,母系遺傳對高血壓的發(fā)病率具有顯著的影響,發(fā)病年齡(49±10 VS59±11,P0.01)明顯提前,且有遺傳早發(fā)現(xiàn)象。(2)母系遺傳性高血壓患者心臟左室質(zhì)量指數(shù)較非母系遺傳性高血壓患者明顯增加(P0.01),左室射血分?jǐn)?shù)則明顯降低(P0.01),而體重指數(shù)、平均收縮壓、舒張壓、肌酐、肌酐清除率之間沒有明顯差異。(3)母系遺傳性高血壓與年齡以及環(huán)境因素中吸煙、飲酒、高鹽飲食相關(guān)。(4)其中我們發(fā)現(xiàn)一個(gè)攜帶線粒體基因4329CG突變的高血壓家系,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)]ntDNA4329CG突變與高血壓發(fā)病有關(guān)。結(jié)論：線粒體基因突變在母系遺傳高血壓發(fā)病中具有重要作用,年齡以及環(huán)境因素中吸煙、飲酒、高鹽飲食與其也有關(guān)聯(lián)。第二部分：線粒體結(jié)構(gòu)與功能改變在高血壓大鼠靶器官損傷中的作用研究目的：研究線粒體結(jié)構(gòu)與功能改變在高血壓大鼠靶器官損傷中作用。方法：以實(shí)驗(yàn)大鼠為研究對象,分為對照組(WKY組)、高血壓組(SHR組)、攜帶突變線粒體tRNA基因的高血壓大鼠(SHR+Mu組)、給予2%高鹽刺激8周的高血壓大鼠(SHR+Nacl組),進(jìn)行血、尿指標(biāo)檢測,心臟超聲評估及心腦腎電鏡觀察靶器官損害及線粒體結(jié)構(gòu)損傷情況,Q-PCR、Western Blotting檢測心腦腎線粒體外膜電壓依賴性陰離子通道(VDAC1)、BAX表達(dá)量,免疫熒光組織ROS水平以及VDAC1與BAX共定位誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡情況。結(jié)果：(1)DNA測序發(fā)現(xiàn)8只SHR大鼠攜帶14個(gè)tRNA突變位點(diǎn)。(2)各高血壓組大鼠血壓、尿蛋白、尿微量白蛋白、血肌酐、血尿酸、白細(xì)胞水平顯著高于對照組(P0.05),SHR+Nacl組增高更加明顯(P0.05),而體重、尿肌酐顯著低于對照組(P0.05)。(3)各高血壓組IVS、LVAW (d/s)、LVAWs、LVPWs、LVIDs、 LV Mass、LV Vol s勻比對照組顯著增加(P0.05), EF、FS顯著降低(P0.05)。SHR+Mu組、SHR+Nacl 組 LV Mass較SHR組顯著增加(P0.05),且EF較低(P0.05),心功能較差。(4)心肌HE染色示各高血壓組心肌細(xì)胞不同程度肥大,間質(zhì)纖維化,局部炎細(xì)胞浸潤,SHR+Mu組、SHR+Nacl組心肌損傷更加嚴(yán)重；腎臟HE染色各高血壓組出現(xiàn)不同程度腎小球硬化,間質(zhì)纖維增生；腦組織海馬區(qū)HE染色各組之間未見明顯結(jié)構(gòu)異常。(5)電鏡觀察各高血壓組心腦腎組織線粒體出現(xiàn)不同程度的空泡化,結(jié)構(gòu)紊亂,在SHR+Mu組、SHR+Nacl組線粒體空泡化程度更加明顯。(6)各高血壓組大鼠心、腦、腎組織ROS水平顯著高于對照組(P0.05),在心臟、腎臟組織SHR+Mu組、SHR+Nacl組ROS水平進(jìn)一步增加。(7)各高血壓組心、腎組織VDACl、BAX表達(dá)量顯著高于對照組(P0.05),SHR+Mu組、SHR+Nacl組表達(dá)進(jìn)一步增加,共聚焦顯微鏡觀察各高血壓組大鼠心、腎組織VDAC1與BAX結(jié)合增加；各高血壓組大鼠腦組織VDAC1、BAX表達(dá)量顯著高于對照組(P0.05),但各高血壓組之間無顯著差異,各高血壓大鼠組腦組織VDAC1與BAX結(jié)合增加。結(jié)論：(1)高血壓可導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)損傷,促進(jìn)ROS水平增加,誘導(dǎo)VDAC1 BAX表達(dá)量增加,VDAC1-BAX結(jié)合增強(qiáng),在心、腎、腦損傷中具有重要作用。(2)高鹽刺激可進(jìn)一步加重靶器官損傷,導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)損傷,通過上述機(jī)制促進(jìn)高血壓靶器官損傷。(3)線粒體基因突變可能影響線粒體結(jié)構(gòu)與功能,對高血壓靶器官損傷具有影響作用。
【關(guān)鍵詞】：原發(fā)性高血壓 線粒體基因突變 環(huán)境因素 原發(fā)性高血壓 靶器官損傷 線粒體
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R544.1
【目錄】：

• 縮略詞表6-7
• 中文摘要7-10
• 英文摘要10-13
• 前言13-17
• 參考文獻(xiàn)15-17
• 第一部分：母系遺傳性高血壓靶器官損害評估及分子遺傳學(xué)分析17-28
• 材料與方法17-19
• 結(jié)果19-25
• 討論25-26
• 結(jié)論26
• 參考文獻(xiàn)26-28
• 第二部分：線粒體結(jié)構(gòu)與功能改變在高血壓大鼠靶器官損傷中的作用研究28-72
• 材料與方法28-42
• 實(shí)驗(yàn)結(jié)果42-62
• 討論62-67
• 結(jié)論67-68
• 參考文獻(xiàn)68-72
• 文獻(xiàn)綜述72-81
• 參考文獻(xiàn)78-81
• 碩士期間發(fā)表文章81-82
• 致謝82

【參考文獻(xiàn)】

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1 王先梅,楊麗霞,嚴(yán)睿,祝善俊,郭傳明,齊峰,趙斌,張芊,惠汝太;線粒體基因表達(dá)改變在大鼠腦卒中發(fā)生中的作用[J];中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志;2004年02期

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本文編號：539222