本文關(guān)鍵詞：TRIB1、SLC22A3基因非編碼區(qū)遺傳變異與中國漢族人群冠心病的關(guān)聯(lián)及機(jī)制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：第一部分TRIB1、SLC22A3基因非編碼區(qū)遺傳變異與中國漢族人群血脂及冠心病的關(guān)聯(lián)研究目的:研究TRIB1基因非編碼區(qū)的遺傳變異rs3201475位點(diǎn)和SLC22A3基因非編碼區(qū)的遺傳變異rs539298、rs1810126、rs3088442、rs2076828位點(diǎn)與中國漢族人群血脂水平、冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度的關(guān)系。方法:本研究采用病例對照研究的方法,嚴(yán)格按照提前制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)在醫(yī)院收集重慶地區(qū)漢族人群中冠心病病人及對照人群的血樣、流行病學(xué)資料和臨床資料。本研究共納入300例冠心病病例和300例對照。根據(jù)冠心病病人的冠狀動脈造影檢查結(jié)果得到其病變部位和病變支數(shù)信息并計(jì)算其Gensini評分。采用Sequenom mass array系統(tǒng)對位于TRIB1基因上的單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism,SNP)rs3201475位點(diǎn)和位于SLC22A3基因上的rs539298、rs1810126、rs3088442、rs2076828位點(diǎn)進(jìn)行基因分型。采用Haploview軟件繪制各SNPs之間的連鎖關(guān)系,采用Phase 2.0軟件進(jìn)行各SNPs組合的單倍型分析及單倍型頻率的估計(jì),采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件完成對一般資料、Hardy-Weinberg平衡檢驗(yàn)、SNPs與血脂水平、冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度的分析。結(jié)果:1.病例對照基本情況分析結(jié)果顯示,冠心病病例組具有較高的吸煙率、甘油三酯水平、脂蛋白(a)水平、高血壓病史、糖尿病病史和降脂藥服用史,而高密度脂蛋白膽固醇水平較低,以上差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2.SNPs與血脂水平的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示:位于TRIB1基因上的rs3201475位點(diǎn)基因型間血漿總膽固醇水平的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且該位點(diǎn)的TT基因型攜帶者的總膽固醇水平較CC基因型明顯增高(P0.05)。位于SLC22A3基因上的rs3088442位點(diǎn)基因型間血漿脂蛋白(a)水平在總?cè)巳航M、對照組和不服降脂藥的病例組中的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且AA基因型攜帶者的脂蛋白(a)水平較GG基因型攜帶者均明顯降低,此外我們還發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)的GA+AA基因型攜帶者的脂蛋白(a)水平較GG基因型攜帶者也均明顯降低(P0.05)。3.SNPs與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示:在校正年齡、性別、吸煙和體重指數(shù)等混雜因素前后,SLC22A3基因上rs3088442位點(diǎn)的基因型在冠心病病例組和對照組人群中的頻率分布差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且AA基因型攜帶者的冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較GG基因型攜帶者明顯降低(P0.05)。同時(shí),我們發(fā)現(xiàn)rs3088442位點(diǎn)的A等位基因較G等位基因能降低CHD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(OR=0.78,95%CI:0.64-0.94,P=0.011)。在危險(xiǎn)因素分層分析時(shí),在男性、年齡≤60歲、體重指數(shù)≥25kg/m2、無高血壓史、無糖尿病史等分組中,rs3088442位點(diǎn)的AA基因型攜帶者的冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較GG基因型攜帶者均明顯降低(P0.05)。而SLC22A3基因上的rs539298、rs1810126、rs2076828位點(diǎn)和TRIB1基因上rs3201475位點(diǎn)的基因型及等位基因在冠心病病例組和對照組人群中的頻率分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。在rs3201475位點(diǎn)的分層分析中,其基因型在冠心病病例組和對照組人群中的頻率分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。4.SLC22A3基因上rs3088442位點(diǎn)與冠心病嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示:在病變支數(shù)分析中,以對照組人群為參照,GG基因型攜帶者主要冠狀動脈發(fā)生病變的危險(xiǎn)性為AA基因型攜帶者的1.44倍(P=0.006)。在病變部位分析中,rs3088442位點(diǎn)的G等位基因與冠心病病人的左冠狀動脈主干部位病變呈正相關(guān)(Ptrend=0.046)。此外,rs3088442位點(diǎn)的G等位基因與冠心病病人的Gensini評分等級呈正相關(guān)(Ptrend=0.012)。結(jié)論:1.吸煙、高血壓病、糖尿病、甘油三酯和脂蛋白(a)可能是中國漢族人群冠心病的危險(xiǎn)因素,高密度脂蛋白膽固醇可能是中國漢族人群冠心病的保護(hù)因素。2.在中國漢族人群中,TRIB1基因rs3201475位點(diǎn)與血漿總膽固醇水平有關(guān),SLC22A3基因rs3088442位點(diǎn)與血漿脂蛋白(a)水平有關(guān)。3.在中國漢族人群中,SLC22A3基因rs3088442位點(diǎn)與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān),而TRIB1基因上的rs3201475位點(diǎn)以及SLC22A3基因上的rs539298、rs1810126、rs2076828位點(diǎn)與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)。4.SLC22A3基因上的rs3088442位點(diǎn)與冠心病的嚴(yán)重程度有關(guān)。第二部分TRIB1、SLC22A3基因非編碼區(qū)遺傳變異位點(diǎn)的冠心病致病機(jī)制研究目的:分析TRIB1和SLC22A3基因非編碼區(qū)遺傳變異對基因的調(diào)控作用;分析SLC22A3和LPA基因的m RNA水平與冠心病發(fā)生發(fā)展的關(guān)系;分析SLC22A3基因非編碼區(qū)遺傳變異rs3088442位點(diǎn)與SLC22A3和LPA基因m RNA水平的關(guān)系。探索TRIB1和SLC22A3基因的非編碼區(qū)遺傳變異在冠心病發(fā)生發(fā)展過程中的致病機(jī)制。方法:通過分子克隆技術(shù)分別構(gòu)建含TRIB1基因5’-UTR和含SLC22A3基因3’-UTR的分別針對rs3201475和rs3088442位點(diǎn)的野生型與突變型質(zhì)粒,在兩種細(xì)胞株中利用雙熒光素酶報(bào)告基因系統(tǒng)檢測rs3201475位點(diǎn)兩種質(zhì)粒的相對熒光素酶表達(dá)差異,并分別檢測rs3088442位點(diǎn)的兩種質(zhì)粒與hsa-mi R-147a的mimic或mi R-Negative Control共轉(zhuǎn)染后的相對熒光素酶表達(dá)差異。利用系統(tǒng)抽樣的方法隨機(jī)選擇2015年10月份在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科住院患者,采用反轉(zhuǎn)錄實(shí)時(shí)熒光定量PCR方法測量選定人群的外周血中SLC22A3和LPA基因的m RNA水平,并采用Taqman技術(shù)對選定人群進(jìn)行rs3088442位點(diǎn)的基因分型。分析冠心病組與非冠心病組之間,以及rs3088442位點(diǎn)不同基因型攜帶者之間的SLC22A3和LPA基因m RNA水平的差異。采用SPSS20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果:1.在Hep G2和He La兩種細(xì)胞株中攜帶rs3201475-C等位基因和攜帶rs3201475-T等位基因的兩種質(zhì)粒的相對熒光素酶活性的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.335和P=0.559)。2.在293T和He La兩種細(xì)胞株中我們發(fā)現(xiàn)攜帶rs3088442-G等位基因的質(zhì)粒,在hsa-mi R-147a的虛擬物mimic組和hsa-mi R-147a的Negative Control組的相對熒光素酶活性的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.537和P=0.144)。而攜帶rs3088442-A等位基因的質(zhì)粒,其hsa-mi R-147a的虛擬物mimic組比hsa-mi R-147a的Negative Control組的相對熒光素酶活性明顯降低(P=2.2×10-4和P=2.0×10-3)。3.本研究共隨機(jī)抽取了67例血樣用于反轉(zhuǎn)錄實(shí)時(shí)熒光定量PCR分析。其中非冠心病組8例,冠心病組59例(包括12例穩(wěn)定型心絞痛、17例不穩(wěn)定型心絞痛、11例心肌梗死和19例未分類的冠心病病人)。同對照組人群相比,隨著冠心病嚴(yán)重程度遞增,患者外周血中SLC22A3和LPA基因m RNA水平均明顯遞增(Ptrend=0.003和Ptrend=0.012)。4.通過對rs3088442位點(diǎn)基因型進(jìn)行分組,結(jié)果顯示同AA基因型攜帶者相比,GA、GG基因型攜帶者外周血中SLC22A3和LPA基因m RNA水平均明顯遞增(Ptrend=0.012和Ptrend=7.0×10-6)。結(jié)論:1.位于TRIB1基因5’-UTR的rs3201475位點(diǎn)對TRIB1基因的啟動活性無調(diào)控作用。2.位于SLC22A3基因3’-UTR的rs3088442位點(diǎn)的A等位基因能夠通過結(jié)合hsa-mi R-147a進(jìn)而調(diào)控SLC22A3基因表達(dá)。3.外周血中SLC22A3和LPA基因m RNA水平與中國漢族人群冠心病的發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)。4.Rs3088442位點(diǎn)的G等位基因與外周血中SLC22A3和LPA基因m RNA水平呈正相關(guān)。
【關(guān)鍵詞】：冠心病 TRIB1 SLC22A3 單核苷酸多態(tài)性 非編碼區(qū)
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R541.4
【目錄】：

• 英漢縮略語名詞對照4-5
• 中文摘要5-11
• 英文摘要11-17
• 前言17-20
• 第一部分 TRIB1、SLC22A3基因非編碼區(qū)遺傳變異與中國漢族人群血脂及冠心病的關(guān)聯(lián)研究20-41
• 前言20-21
• 1 材料及方法21-25
• 2 結(jié)果25-39
• 3 討論39-41
• 第二部分 TRIB1、SLC22A3基因非編碼區(qū)遺傳變異位點(diǎn)的冠心病致病機(jī)制研究41-65
• 前言41
• 1 材料及方法41-56
• 2 結(jié)果56-62
• 3 討論62-65
• 全文總結(jié)65-66
• 參考文獻(xiàn)66-74
• 文獻(xiàn)綜述74-89
• 參考文獻(xiàn)82-89
• 致謝89-90
• 攻讀學(xué)位期間的研究成果及發(fā)表的學(xué)術(shù)論文目錄90

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本文編號：472052