本文關(guān)鍵詞：Tanaproget對兔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊MLCK表達(dá)的影響及機(jī)制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：背景動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是心血管系統(tǒng)中最常見的疾病之一。近百年來,心血管系統(tǒng)疾病已成為21世紀(jì)全球首位死因,使世界疾病譜發(fā)生重大變化。AS屬于失去彈性、動(dòng)脈壁增厚的動(dòng)脈硬化范疇,主要累及全身大、中型動(dòng)脈,其經(jīng)歷動(dòng)脈內(nèi)膜脂質(zhì)沉積,纖維化和粥樣斑塊形成等過程,造成管壁增厚變硬、管腔狹窄,在側(cè)支循環(huán)不能代償時(shí),會(huì)使心、腦、腎等重要器官的血流發(fā)生中斷而引起缺血、纖維化或壞死,嚴(yán)重影響人類身體健康。AS的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜,經(jīng)過百余年的研究曾提出脂質(zhì)浸潤、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等多種學(xué)說。但近來發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷也是AS發(fā)生的重要機(jī)制,有研究稱,血管內(nèi)皮損傷是AS形成的始動(dòng)環(huán)節(jié)。肌球蛋白輕鏈激酶(myosin light chain kinase,MLCK)介導(dǎo)的MLC磷酸化在內(nèi)皮通透性變化中發(fā)揮重要作用。第18位絲氨酸和第19位蘇氨酸被磷酸化的MLC可激活肌球蛋白重鏈頭部ATP酶產(chǎn)生能量,進(jìn)而使內(nèi)皮細(xì)胞肌球蛋白II與肌動(dòng)蛋白相互作用,引起細(xì)胞收縮使細(xì)胞間隙增大,內(nèi)皮通透性增加。增大的血管內(nèi)皮通透性便于血液中的脂質(zhì)成分滲透至內(nèi)皮下,加速AS的形成。絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶,在許多信號傳遞途徑中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞間信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)是MAPK家族中(包括JNK,ERK和p38)主要的成員之一。有研究稱,ERK能夠提高內(nèi)皮細(xì)胞MLCK活性和MLC磷酸化水平,造成細(xì)胞間連接破壞和間隙形成。又有研究稱,MAPK的作用可被孕酮抑制。Tanaproget(TNPR)是一種新型非甾體類孕酮受體激動(dòng)劑,可與多種生物體的孕酮受體(progesterone receptor,PR)緊密結(jié)合。近年來性激素對心血管疾病的保護(hù)作用已被廣泛研究,但作為一種新型藥物,TNPR對心血管疾病,特別是對AS的影響研究尚少。因此,本研究擬在建立AS兔模型的基礎(chǔ)上,探討TNPR是否能夠通過MAPK途徑影響MLCK表達(dá)及內(nèi)皮通透性,發(fā)揮抗AS的作用。目的應(yīng)用高膽固醇飲食加靜脈注射牛血清白蛋白的方法建立新西蘭兔AS模型;探討TNPR在AS模型兔中對MLCK表達(dá)及內(nèi)皮通透性的影響;探討TNPR對AS模型兔動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞MLCK表達(dá)的影響是否通過MAPK通路,為AS的治療提供新的靶點(diǎn)。方法1建立AS模型兔:將24只普通級新西蘭大白兔隨機(jī)分為3組:正常組、AS模型組、TNPR組。正常組給予普通飼料,AS模型組給予高膽固醇飲食加靜脈注射牛血清白蛋白,TNPR組在高膽固醇飲食加靜脈注射牛血清白蛋白的基礎(chǔ)上,每日在飲食中加喂TNPR(10 mg/kg/day),喂養(yǎng)12周后解剖取材;2主動(dòng)脈大體標(biāo)本的油紅O染色觀察主動(dòng)脈粥樣斑塊形成情況;3主動(dòng)脈冰凍切片免疫熒光法(大分子染料滲透法)分析動(dòng)脈內(nèi)膜通透性;4免疫組化法和Western blot法檢測主動(dòng)脈MLCK蛋白水平;q RT-PCR檢測MLCK的m RNA水平;Western blot檢測JNK、ERK和p38的磷酸化水平。結(jié)果1喂養(yǎng)12周后新西蘭兔AS模型成功建立:主動(dòng)脈大體標(biāo)本的油紅O染色示:正常組主動(dòng)脈未見明顯斑塊,AS模型組主動(dòng)脈見內(nèi)膜顯著增厚,且有明顯的大而突起的斑塊形成,而TNPR組雖可見斑塊,但與AS模型組相比斑塊明顯減小,內(nèi)膜也變得較平坦;2主動(dòng)脈內(nèi)膜通透性分析:正常組主動(dòng)脈內(nèi)膜中無熒光染料滲透,在AS模型組主動(dòng)脈內(nèi)膜中熒光染料滲透程度明顯增加,而與AS模型組相比,TNPR組熒光染料的滲透程度有所下降,且熒光染料的厚度也有所降低;3免疫組化和Western blot均表明:與正常組相比,AS模型組MLCK蛋白的表達(dá)水平增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),與AS模型組相比,TNPR組MLCK蛋白的表達(dá)水平有所下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);q RT-PCR顯示,與正常組相比,AS模型組MLCK m RNA的表達(dá)水平增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),與AS模型組相比,TNPR組MLCK m RNA的表達(dá)水平有所下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);4 Western blot顯示:與正常組相比,AS模型組p ERK,p JNK和pp38的表達(dá)均增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),而與AS模型組相比,TNPR組p ERK,p JNK和pp38的表達(dá)均有所下降,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論TNPR通過抑制MAPK相關(guān)蛋白的磷酸化水平下調(diào)AS模型兔動(dòng)脈MLCK表達(dá),改善動(dòng)脈內(nèi)膜通透性,從而阻止AS的發(fā)生。
【關(guān)鍵詞】：Tanaproget 動(dòng)脈粥樣硬化 肌球蛋白輕鏈激酶 絲裂原活化蛋白激酶
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R543.5
【目錄】：

• 摘要4-7
• Abstract7-12
• 縮略詞中英文對照表12-13
• 前言13-16
• 材料與方法16-28
• 結(jié)果28-32
• 討論32-36
• 結(jié)論36-37
• 參考文獻(xiàn)37-40
• 綜述 動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展40-53
• 參考文獻(xiàn)50-53
• 個(gè)人簡歷及所發(fā)表論文情況53-54
• 致謝54-55

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