研究背景缺血性心臟病(IHD)是危害國(guó)人健康的重要疾病,及時(shí)恢復(fù)血流灌注是改善臨床預(yù)后的最有效策略。但再灌注會(huì)加重單純心肌缺血造成的損傷,即心肌再灌注損傷。如何最大限度減輕心肌缺血/再灌注(MI/R)損傷,提高缺血性心肌病救治效果,是心血管領(lǐng)域亟待解決的重要問題。因此,探尋再灌注損傷發(fā)生的分子機(jī)制,將為臨床更好的救治急性心肌梗死提供理論依據(jù)。蛋白磷酸酶PHLPP,是目前發(fā)現(xiàn)的Akt特異性磷酸酶,可使Akt去磷酸化失活,進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤的生長(zhǎng)和增殖。近年來的研究表明,該蛋白磷酸酶家族中的一種異構(gòu)體,PHLPP1,在心肌I/R損傷以及衰老心肌缺血易損性中扮演重要角色。然而,心肌I/R本身對(duì)PHLPP1蛋白表達(dá)的影響,及其調(diào)控機(jī)制,目前尚未見報(bào)道。此外,我們前期的工作證實(shí),胰島素可通過泛素蛋白酶體通路促進(jìn)PHLPP1的蛋白降解,強(qiáng)化其心肌保護(hù)作用。研究表明,當(dāng)胰島素通路受損時(shí),即肥胖伴有胰島素抵抗病人骨骼肌中PHLPP1表達(dá)上調(diào)。提示PHLPP1與胰島素抵抗關(guān)系密切。胰島素抵抗是2型糖尿病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。然而,糖尿病條件下,心肌中PHLPP1的變化及其在糖尿病心肌缺血易損性中的作...

【文章頁(yè)數(shù)】：108 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【部分圖文】：

圖5胰島素與PHLPP1相互抑制調(diào)節(jié)I/R心肌Akt活性（引自Aging,March2016,Vol.8）

第四軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文有氧運(yùn)動(dòng)，改善老年大鼠胰島素敏感性后，衰老心肌對(duì)胰島素的反應(yīng)性增強(qiáng)島素作用下PHLPP1水平下調(diào)，心肌細(xì)胞凋亡減少。因此，我們的研究最作為Akt活性的負(fù)性調(diào)控機(jī)制，蛋白磷酸酶PHLPP1高表達(dá)是衰老心肌胰保護(hù)作用減退的重要原因；生理狀態(tài)下，胰島....

圖1-1在體I/R和離體H/R引起心肌PHLPP1蛋白水平變化

第四軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文缺氧4小時(shí)后，以不同時(shí)程進(jìn)行復(fù)氧。結(jié)果顯示，復(fù)氧1小時(shí)后心肌PHLPP1表達(dá)明顯上調(diào)，并且PHLPP1蛋白水平在復(fù)氧3小時(shí)開始回落；但與復(fù)氧1小時(shí)相比，復(fù)氧4小時(shí)PHLPP1蛋白水平明顯減少（圖1-1C和D，P<0.0....

圖1-2TNF-α上調(diào)心肌細(xì)胞PHLPP1蛋白水平Figure1-2.TNF-αup-regulatedPHLPP1inNRVMsinatime-dependentmanner.(A)

圖1-2TNF-α上調(diào)心肌細(xì)胞PHLPP1蛋白水平ure1-2.TNF-αup-regulatedPHLPP1inNRVMsinatime-dependentmanner.(AF-αincreasedPHLPP1proteinleveli....

圖1-3氧化應(yīng)激處理后期抑制心肌細(xì)胞PHLPP1表達(dá)Figure1-3.H2O2-inducedoxidativestressinhibitedPHLPP1expressionatlatestage.

發(fā)現(xiàn)PHLPP1蛋白水平雖有下降趨勢(shì)但并沒有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖1-3A）。有意思的是，抗氧化劑NAC預(yù)處理對(duì)H2O2刺激1小時(shí)的心肌PHLPP1沒有明顯的作用（圖1-3B），但是，用NAC預(yù)處理心肌細(xì)胞能明顯上調(diào)H2O2刺激4小時(shí)PHLPP1蛋白....

本文編號(hào)：3974561