背景自新藥開發(fā)初期以來,藥物引起的心臟毒性一直是人們關(guān)注的焦點。意想不到的心臟毒性作用仍然是導(dǎo)致新藥停止研發(fā)和藥物上市后被撤回的主要原因。根據(jù)國際協(xié)調(diào)會議專家工作組(ICH)對所有正在開發(fā)的藥物的定義,QT間期延長已被用作預(yù)測Torsade de Pointes(TdP)潛在風(fēng)險的生物標(biāo)志物,延長QT間期的大多數(shù)藥物抑制人ether-à-go-go相關(guān)基因(hERG)編碼的心肌鉀通道,因此,hERG通道抑制水平已成為預(yù)測TdP風(fēng)險的“金標(biāo)準(zhǔn)”。然而,最近的研究表明,單一的體外hERG阻斷試驗提供的信息不足以準(zhǔn)確區(qū)分“安全”藥物和“危險”藥物。例如,QT間期延長可由抑制其他離子通道如I_Ks的藥物誘導(dǎo);Na⁺或Ca²⁺通道阻滯可以緩解由于hERG阻滯引起的心律失常;其它心電圖異常,如QT間期縮短或T波交替,也常與TdP相關(guān)。最近,基于hERG阻滯和QT間期延長數(shù)據(jù)的綜合體外致心律失常試驗(CiPA)被提出,以提高臨床前藥物篩選的精準(zhǔn)性和有效性。CiPA項目中的一個重要組成部分是對影響心室去極化和復(fù)極化的多離子通道進(jìn)行綜合評估...

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【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

圖1：（A）P、Endo、M和Epi細(xì)胞的動作電位形態(tài)（CL=1000ms）；（B）APD速率依賴性曲線

13圖1：（A）P、Endo、M和Epi細(xì)胞的動作電位形態(tài)（CL=1000ms）；（B）APD速率依賴性曲線。2.2藥物誘導(dǎo)的APD速率依賴性藥物誘導(dǎo)的APD速率依賴性如圖2所示。應(yīng)用奎尼丁藥物后，在所有細(xì)胞類型下都能觀察到EAD事件。應(yīng)用藥物雷諾嗪、索他洛爾、特非那定、西沙必利....

圖2：在P、Endo、M和Epi細(xì)胞中，藥物誘導(dǎo)的APD速率依賴性

14M細(xì)胞和較慢的心率有關(guān)，藥物誘導(dǎo)的AP交替現(xiàn)象（alternans）主要發(fā)生在P細(xì)胞中且心率較快時。圖2：在P、Endo、M和Epi細(xì)胞中，藥物誘導(dǎo)的APD速率依賴性。黑色三角表示EAD事件的開始。2.3藥物致心律失常的細(xì)胞依賴性由圖3可見，加入藥物地爾硫卓和美西律后，AP和....

圖3可見，加入藥物地爾硫卓和美西律后，AP和離子通道的動態(tài)變化

14M細(xì)胞和較慢的心率有關(guān)，藥物誘導(dǎo)的AP交替現(xiàn)象（alternans）主要發(fā)生在P細(xì)胞中且心率較快時。圖2：在P、Endo、M和Epi細(xì)胞中，藥物誘導(dǎo)的APD速率依賴性。黑色三角表示EAD事件的開始。2.3藥物致心律失常的細(xì)胞依賴性由圖3可見，加入藥物地爾硫卓和美西律后，AP和....

圖3：應(yīng)用藥物地爾硫卓（A）或美西律（B），穩(wěn)態(tài)時動作電位時程延長、縮短及其離子電流（INaL、ICaL、IKr、Ito）

15Endo細(xì)胞中，APD分別出現(xiàn)輕微縮短和延長，雖然IKr的減少會促進(jìn)APD的延長，但這種作用被細(xì)胞中Na+通道作用（Na+減少會導(dǎo)致APD縮短）所抑制。圖3：應(yīng)用藥物地爾硫卓（A）或美西律（B），穩(wěn)態(tài)時動作電位時程延長、縮短及其離子電流（INaL、ICaL、IKr、Ito）。....

本文編號：3943022