心肌肥厚和心臟纖維化在心血管疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中至關(guān)重要。本課題組前期一直在探索腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)中重要的激素血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)及其受體在心臟纖維化過(guò)程中的作用及機(jī)制。傳統(tǒng)用藥血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和1型血管緊張素Ⅱ受體(AT1R)阻斷劑,雖能明顯抑制心臟纖維化產(chǎn)生,但其副作用的存在影響臨床治療效果,因此探尋療效相當(dāng)?shù)弊饔眯〉呐R床治療手段仍然迫在眉睫。依達(dá)拉奉是臨床用于治療腦卒中的自由基清除劑,報(bào)道顯示它有抗炎和減輕心肌肥厚的作用,本研究旨在探索其抗纖維化的作用及分子機(jī)制。醛固酮(ALDO)是RAAS中Ang Ⅱ激活的下游因子,在腎上腺它的合成分泌主要通過(guò)類固醇合成急性調(diào)節(jié)蛋白(St AR)和醛固酮合成酶(AS)來(lái)調(diào)控,但其在心臟纖維化過(guò)程中的作用與機(jī)制仍未完全闡明。鑒此本課題通過(guò)采用胸主動(dòng)脈縮窄和Ang Ⅱ皮下泵注模型,利用Western-blot、免疫組化、血流動(dòng)力學(xué)測(cè)定和超聲心動(dòng)圖等手段,旨在研究依達(dá)拉奉及Ang Ⅱ/AT1R/St AR/AS/ALDO信號(hào)途徑在心臟纖維化過(guò)程中的作用機(jī)制,為臨床治療心臟纖維化提供新的治療靶點(diǎn)。第一部分:依達(dá)拉奉通過(guò)...

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前言
第一部分 ：依達(dá)拉奉通過(guò)調(diào)整血管緊張素II(AngII)1、2型受體/ACE2通路,改善壓力后負(fù)荷增加引起的心肌肥厚及心功能異常
    1 材料與方法
        1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
        1.2 主要儀器設(shè)備
        1.3 實(shí)驗(yàn)試劑及主要藥品
        1.4 實(shí)驗(yàn)方法及步驟
        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
    2 結(jié)果
        2.1 動(dòng)物存活率
        2.2 依達(dá)拉奉和替米沙坦對(duì)心肌MSA及HW/BW比值的影響
        2.3 依達(dá)拉奉和替米沙坦對(duì)心臟MDA含量和SOD活性的影響
        2.4 依達(dá)拉奉和替米沙坦對(duì)心臟AT1R、AT2R/ACE2表達(dá)的影響
        2.5 依達(dá)拉奉和替米沙坦對(duì)心臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的影響
        2.6 依達(dá)拉奉和替米沙坦對(duì)整體心功能和左室內(nèi)徑的影響
    3 討論
        3.1 心臟壓力后負(fù)荷增加引起心肌肥厚和左室功能下降
        3.2 依達(dá)拉奉和替米沙坦通過(guò)降低AT1R、上調(diào)AT2R/ACE2的表達(dá),減少自由基產(chǎn)生起到心臟保護(hù)作用
    4 小結(jié)
第二部分 ：依達(dá)拉奉通過(guò)減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、抑制TGF-β1/SMADs信號(hào)通路和成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化,改善壓力后負(fù)荷增加引起的心臟纖維化
    1 材料與方法
        1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
        1.2 主要儀器設(shè)備
        1.3 實(shí)驗(yàn)試劑及主要藥品
        1.4 實(shí)驗(yàn)方法及步驟
        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
    2 結(jié)果
        2.1 依達(dá)拉奉和替米沙坦對(duì)巨噬細(xì)胞聚集、成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化以及TGF-β1表達(dá)的影響
        2.2 依達(dá)拉奉和替米沙坦對(duì)心臟SMADs蛋白表達(dá)的影響
        2.3 依達(dá)拉奉和替米沙坦對(duì)心臟膠原蛋白合成和纖維化形成的影響
    3 討論
        3.1 依達(dá)拉奉和替米沙坦通過(guò)減少巨噬細(xì)胞聚集、抑制TGF-β1表達(dá),最終減少成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化
        3.2 依達(dá)拉奉和替米沙坦通過(guò)調(diào)控SMADs信號(hào)減少心臟膠原沉積和纖維化
    4 小結(jié)
    進(jìn)一步研究擬采取的技術(shù)路線
第三部分 ：心臟局部產(chǎn)生的醛固酮在AngII誘導(dǎo)心肌肥厚和心臟纖維化中的作用
    1 材料與方法
        1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
        1.2 主要儀器設(shè)備
        1.3 實(shí)驗(yàn)試劑及主要藥品
        1.4 實(shí)驗(yàn)方法及步驟
        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
    2 結(jié)果
        2.1 螺內(nèi)酯、替米沙坦和ADX對(duì)心肌MSA和HW/BW比值的影響
        2.2 螺內(nèi)酯、替米沙坦和腎上腺切除從不同角度阻斷醛固酮作用,三者對(duì)巨噬細(xì)胞聚集、TGF-β1蛋白表達(dá)和成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的影響
        2.3 螺內(nèi)酯、替米沙坦和ADX對(duì) Smads信號(hào)通路蛋白表達(dá)的影響
        2.4 螺內(nèi)酯、替米沙坦和ADX對(duì)心臟膠原蛋白沉積和纖維化形成的影響
    3 討論
        3.1 螺內(nèi)酯、替米沙坦和腎上腺切除減輕心肌肥厚
        3.2 螺內(nèi)酯、替米沙坦和腎上腺切除通過(guò)減輕巨噬細(xì)胞聚集、成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化,抑制TGF-β1/Smad2、3信號(hào)蛋白表達(dá)來(lái)逆轉(zhuǎn)心臟纖維蛋白沉積和纖維化形成
    4 小結(jié)
第四部分 ：類固醇合成急性調(diào)節(jié)蛋白/醛固酮合成酶在調(diào)控AngII誘導(dǎo)醛固酮產(chǎn)生中的作用
    1 材料與方法
        1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
        1.2 主要儀器設(shè)備
        1.3 實(shí)驗(yàn)試劑及主要藥品
        1.4 實(shí)驗(yàn)方法及步驟
        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
    2 結(jié)果
        2.1 螺內(nèi)酯、替米沙坦和ADX對(duì)心臟 AT1R 蛋白表達(dá)的影響
        2.2 螺內(nèi)酯、替米沙坦和ADX對(duì)心臟 St AR/AS 蛋白表達(dá)的影響
        2.3 替米沙坦對(duì)MAPKs信號(hào)通路的調(diào)控
        2.4 螺內(nèi)酯對(duì)TNF-α/Akt/MCP-1信號(hào)通路的調(diào)控
    3 討論
        3.1 替米沙坦通過(guò)阻斷AngII與AT1R相互作用抑制StAR和AS蛋白的表達(dá)
        3.2 替米沙坦通過(guò)抑制MAPKs信號(hào)通路,下調(diào)StAR的表達(dá)
        3.3 螺內(nèi)酯通過(guò)抑制TNF-α/Akt/MCP-1信號(hào)通路減少巨噬細(xì)胞趨化聚集
    4 小結(jié)
    進(jìn)一步研究擬采取的技術(shù)路線
參考文獻(xiàn)
綜述
    參考文獻(xiàn)
致謝
在學(xué)期間承擔(dān)/參與的科研課題與研究成果
個(gè)人簡(jiǎn)歷



本文編號(hào)：3871784