心肌肥厚和心臟纖維化在心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程中至關重要。本課題組前期一直在探索腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)中重要的激素血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)及其受體在心臟纖維化過程中的作用及機制。傳統(tǒng)用藥血管緊張素轉換酶抑制劑和1型血管緊張素Ⅱ受體(AT1R)阻斷劑,雖能明顯抑制心臟纖維化產生,但其副作用的存在影響臨床治療效果,因此探尋療效相當?shù)弊饔眯〉呐R床治療手段仍然迫在眉睫。依達拉奉是臨床用于治療腦卒中的自由基清除劑,報道顯示它有抗炎和減輕心肌肥厚的作用,本研究旨在探索其抗纖維化的作用及分子機制。醛固酮(ALDO)是RAAS中Ang Ⅱ激活的下游因子,在腎上腺它的合成分泌主要通過類固醇合成急性調節(jié)蛋白(St AR)和醛固酮合成酶(AS)來調控,但其在心臟纖維化過程中的作用與機制仍未完全闡明。鑒此本課題通過采用胸主動脈縮窄和Ang Ⅱ皮下泵注模型,利用Western-blot、免疫組化、血流動力學測定和超聲心動圖等手段,旨在研究依達拉奉及Ang Ⅱ/AT1R/St AR/AS/ALDO信號途徑在心臟纖維化過程中的作用機制,為臨床治療心臟纖維化提供新的治療靶點。第一部分:依達拉奉通過...

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前言
第一部分 ：依達拉奉通過調整血管緊張素II(AngII)1、2型受體/ACE2通路,改善壓力后負荷增加引起的心肌肥厚及心功能異常
    1 材料與方法
        1.1 實驗動物
        1.2 主要儀器設備
        1.3 實驗試劑及主要藥品
        1.4 實驗方法及步驟
        1.5 統(tǒng)計學分析
    2 結果
        2.1 動物存活率
        2.2 依達拉奉和替米沙坦對心肌MSA及HW/BW比值的影響
        2.3 依達拉奉和替米沙坦對心臟MDA含量和SOD活性的影響
        2.4 依達拉奉和替米沙坦對心臟AT1R、AT2R/ACE2表達的影響
        2.5 依達拉奉和替米沙坦對心臟血流動力學指標的影響
        2.6 依達拉奉和替米沙坦對整體心功能和左室內徑的影響
    3 討論
        3.1 心臟壓力后負荷增加引起心肌肥厚和左室功能下降
        3.2 依達拉奉和替米沙坦通過降低AT1R、上調AT2R/ACE2的表達,減少自由基產生起到心臟保護作用
    4 小結
第二部分 ：依達拉奉通過減少巨噬細胞浸潤、抑制TGF-β1/SMADs信號通路和成纖維細胞轉化,改善壓力后負荷增加引起的心臟纖維化
    1 材料與方法
        1.1 實驗動物
        1.2 主要儀器設備
        1.3 實驗試劑及主要藥品
        1.4 實驗方法及步驟
        1.5 統(tǒng)計學分析
    2 結果
        2.1 依達拉奉和替米沙坦對巨噬細胞聚集、成纖維細胞轉化以及TGF-β1表達的影響
        2.2 依達拉奉和替米沙坦對心臟SMADs蛋白表達的影響
        2.3 依達拉奉和替米沙坦對心臟膠原蛋白合成和纖維化形成的影響
    3 討論
        3.1 依達拉奉和替米沙坦通過減少巨噬細胞聚集、抑制TGF-β1表達,最終減少成纖維細胞向肌成纖維細胞轉化
        3.2 依達拉奉和替米沙坦通過調控SMADs信號減少心臟膠原沉積和纖維化
    4 小結
    進一步研究擬采取的技術路線
第三部分 ：心臟局部產生的醛固酮在AngII誘導心肌肥厚和心臟纖維化中的作用
    1 材料與方法
        1.1 實驗動物
        1.2 主要儀器設備
        1.3 實驗試劑及主要藥品
        1.4 實驗方法及步驟
        1.5 統(tǒng)計學分析
    2 結果
        2.1 螺內酯、替米沙坦和ADX對心肌MSA和HW/BW比值的影響
        2.2 螺內酯、替米沙坦和腎上腺切除從不同角度阻斷醛固酮作用,三者對巨噬細胞聚集、TGF-β1蛋白表達和成纖維細胞轉化的影響
        2.3 螺內酯、替米沙坦和ADX對 Smads信號通路蛋白表達的影響
        2.4 螺內酯、替米沙坦和ADX對心臟膠原蛋白沉積和纖維化形成的影響
    3 討論
        3.1 螺內酯、替米沙坦和腎上腺切除減輕心肌肥厚
        3.2 螺內酯、替米沙坦和腎上腺切除通過減輕巨噬細胞聚集、成纖維細胞轉化,抑制TGF-β1/Smad2、3信號蛋白表達來逆轉心臟纖維蛋白沉積和纖維化形成
    4 小結
第四部分 ：類固醇合成急性調節(jié)蛋白/醛固酮合成酶在調控AngII誘導醛固酮產生中的作用
    1 材料與方法
        1.1 實驗動物
        1.2 主要儀器設備
        1.3 實驗試劑及主要藥品
        1.4 實驗方法及步驟
        1.5 統(tǒng)計學分析
    2 結果
        2.1 螺內酯、替米沙坦和ADX對心臟 AT1R 蛋白表達的影響
        2.2 螺內酯、替米沙坦和ADX對心臟 St AR/AS 蛋白表達的影響
        2.3 替米沙坦對MAPKs信號通路的調控
        2.4 螺內酯對TNF-α/Akt/MCP-1信號通路的調控
    3 討論
        3.1 替米沙坦通過阻斷AngII與AT1R相互作用抑制StAR和AS蛋白的表達
        3.2 替米沙坦通過抑制MAPKs信號通路,下調StAR的表達
        3.3 螺內酯通過抑制TNF-α/Akt/MCP-1信號通路減少巨噬細胞趨化聚集
    4 小結
    進一步研究擬采取的技術路線
參考文獻
綜述
    參考文獻
致謝
在學期間承擔/參與的科研課題與研究成果
個人簡歷



本文編號：3871784