背景心肌肥厚是心臟對(duì)多種誘發(fā)因素作出的一種適應(yīng)性反應(yīng)。心臟通過(guò)心肌肥厚恢復(fù)正常功能,消除外界刺激的影響,但長(zhǎng)期的心肌肥厚會(huì)發(fā)展為心力衰竭或心源性猝死,嚴(yán)重危害人類的健康。目前中國(guó)心血管疾病的發(fā)生率和死亡率一直居高不下,已成為重大的公共衛(wèi)生問(wèn)題,而心肌肥厚是心血管疾病發(fā)病和猝死的最危險(xiǎn)因素之一�，F(xiàn)階段臨床上對(duì)于心肌肥厚的治療只能延緩,因此如何在早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防心肌肥厚的發(fā)生已成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。而深入研究心肌肥厚發(fā)生的分子機(jī)制是解決臨床上心肌肥厚早期診斷及新的治療方法研發(fā)等問(wèn)題的關(guān)鍵。長(zhǎng)鏈非編碼RNA是一類長(zhǎng)度大于200 nt的非編碼RNA,在調(diào)控心臟發(fā)育及心血管疾病的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。mhrt是肌球蛋白重鏈7的編碼基因通過(guò)可變剪切產(chǎn)生的lncRNA分子,可通過(guò)Brg1抑制心肌肥厚的發(fā)生,發(fā)揮保護(hù)心臟的作用,并且在小鼠和人的體內(nèi)mhrt的功能是高度保守的,這就預(yù)示著mhrt具有成為臨床診斷和治療心肌肥厚分子靶點(diǎn)的潛力。而lncRNA的調(diào)控機(jī)制比較復(fù)雜,可以在多個(gè)層面調(diào)控機(jī)體的生理功能,特別是其能夠與miRNA或者轉(zhuǎn)錄因子之間構(gòu)成分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò),共同行使調(diào)控功能。而myocardin作為誘... 

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【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
英文縮略詞對(duì)照表
第一章 在心肌肥厚中長(zhǎng)鏈非編碼RNA mhrt抑制myocardin的表達(dá)和功能
    1.1 前言
        1.1.1 心肌肥厚的研究意義
        1.1.2 轉(zhuǎn)錄因子myocardin與心肌肥厚
        1.1.3 長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）與心肌肥厚
    1.2 材料與方法
        1.2.1 實(shí)驗(yàn)材料
        1.2.2 實(shí)驗(yàn)方法
    1.3 結(jié)果
        1.3.1 過(guò)表達(dá)和敲降mhrt慢病毒質(zhì)粒的構(gòu)建及效果檢測(cè)
        1.3.2 mhrt能夠抑制心肌肥厚相關(guān)基因的表達(dá)
        1.3.3 mhrt能夠抑制myocardin在心肌肥厚中的功能
        1.3.4 mhrt可以抑制myocardin的表達(dá)
    1.4 討論
    1.5 結(jié)論
第二章 mhrt通過(guò)促進(jìn)KLF4抑制myocardin的表達(dá)及心肌肥厚
    2.1 前言
        2.1.1 LncRNA調(diào)控基因表達(dá)的分子機(jī)制
        2.1.2 轉(zhuǎn)錄因子myocardin表達(dá)相關(guān)分子調(diào)控機(jī)制
        2.1.3 轉(zhuǎn)錄因子KLF4與myocardin
        2.1.4 轉(zhuǎn)錄因子KLF4與microRNA
    2.2 材料與方法
        2.2.1 實(shí)驗(yàn)材料
        2.2.2 實(shí)驗(yàn)方法
    2.3 結(jié)果
        2.3.1 mhrt可以促進(jìn)KLF4的表達(dá)
        2.3.2 mhrt可通過(guò)KLF4調(diào)節(jié)myocardin的表達(dá)
        2.3.3 在體外，mhrt可以通過(guò)KLF4調(diào)控心肌肥厚
        2.3.4 在體內(nèi)，mhrt可以通過(guò)KLF4調(diào)控心肌肥厚
        2.3.5 mhrt通過(guò)miR-145a-5p調(diào)節(jié)KLF4的表達(dá)
        2.3.6 mhrt可以直接結(jié)合miR-145a-5p
        2.3.7 mhrt能減少磷酸化ERK對(duì)KLF4蛋白絲氨酸磷酸化的誘導(dǎo)
        2.3.8 mhrt通過(guò)干擾磷酸化ERK與KLF4蛋白的結(jié)合抑制KLF4蛋白的磷酸化
    2.4 討論
        2.4.1 mhrt調(diào)控myocardin的功能與KLF4mRNA的穩(wěn)定性相關(guān)
        2.4.2 mhrt調(diào)控myocardin的功能與KLF4蛋白的磷酸化相關(guān)
    2.5 結(jié)論
第三章 mhrt通過(guò)募集HDAC5調(diào)節(jié)myocardin蛋白的活性
    3.1 前言
        3.1.1 Myocardin蛋白活性的調(diào)控
        3.1.2 HDACs
        3.1.3 LncRNA與HDACs
    3.2 材料與方法
        3.2.1 實(shí)驗(yàn)材料
        3.2.2 實(shí)驗(yàn)方法
    3.3 結(jié)果
        3.3.1 mhrt能夠調(diào)節(jié)myocardin蛋白的乙�；钚�
        3.3.2 mhrt可通過(guò)HDAC5調(diào)節(jié)myocardin蛋白的乙�；钚�
        3.3.3 mhrt能夠促進(jìn)HDAC5的核轉(zhuǎn)位
    3.4 討論
    3.5 結(jié)論
第四章 Myocardin能夠反向促進(jìn)mhrt的表達(dá)
    4.1 前言
    4.2 材料與方法
        4.2.1 實(shí)驗(yàn)材料
        4.2.2 實(shí)驗(yàn)方法
    4.3 結(jié)果
        4.3.1 Myocardin敲降質(zhì)粒的構(gòu)建及效果的檢測(cè)
        4.3.2 Myocardin能夠反向促進(jìn)mhrt的表達(dá)
        4.3.3 Myocardin促進(jìn)mhrt表達(dá)的分子機(jī)制
    4.4 討論
    4.5 結(jié)論
第五章 結(jié)論與展望
    5.1 論文研究結(jié)論
    5.2 論文研究?jī)?nèi)容的創(chuàng)新性與現(xiàn)實(shí)價(jià)值
    5.3 論文中的不足及下一步工作的展望與設(shè)想
參考文獻(xiàn)
附錄1 攻讀博士學(xué)位期間取得的科研成果
附錄2 攻讀博士學(xué)位期間參加的科研項(xiàng)目
致謝



本文編號(hào)：3675493