本文關(guān)鍵詞：循環(huán)血microRNAs作為抗血小板藥物抵抗的標(biāo)志物研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景:隨著社會(huì)的發(fā)展,冠心病逐漸成為危害人類健康的重要疾病之一,以支架植入為主的介入治療成為治療冠心病的重要手段,而介入治療術(shù)后阿司匹林+氯吡格雷為基礎(chǔ)的雙聯(lián)抗血小板治療成為治療冠心病的重要基石。但有研究顯示,即使經(jīng)過充分的抗血小板治療,仍有3-30%服用氯吡格雷的患者不能達(dá)到理想的抗血小板作用,可能存在抗血小板藥物抵抗,導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄等原因引起的心血管不良事件發(fā)生�？寡“逅幬锏挚沟臋z測(cè)手段多樣,主要有LTA(Light transmission aggregation)、VASP(Vasodolator-stimulated phosphoprotein)、VerifyNow以及血栓彈力圖等,目前這些在國(guó)內(nèi)應(yīng)用于臨床的很少。micro RNAs(miRNAs)是長(zhǎng)度為18-20bp的細(xì)胞內(nèi)源性的非編碼小分子RNA,通過與靶基因結(jié)合發(fā)揮作用,在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)。近年來(lái),miRNAs作為各種疾病狀態(tài)標(biāo)志物的研究越來(lái)越受到關(guān)注。研究目的:確定循環(huán)血中可作為抗血小板藥物抵抗標(biāo)志物的micro RNAs,以期指導(dǎo)臨床個(gè)體化藥物治療方案。研究方法:入組冠心病支架術(shù)后發(fā)生心肌梗死再次冠脈造影明確為支架內(nèi)再狹窄的患者,符合入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),術(shù)前阿司匹林300mg/d,口服氯吡格雷300mg后24h,或者600mg后6h,或者阿司匹林100mg+氯吡格雷75mg/日7d,從肘前靜脈抽取靜脈血A、B、C 3管,血液樣本量分別為2ml、2ml、6ml,其中A、B兩管用于VerifyNow檢測(cè)儀檢測(cè),確定PRU值,根據(jù)PRU值進(jìn)行分組,PRU值≥208為血小板低反應(yīng)組,PRU值208為血小板正常反應(yīng)組。兩組各選取1例血樣本行芯片檢測(cè),初篩出兩組有差異表達(dá)的miRNAs,結(jié)合既往文獻(xiàn)報(bào)道,確定候選miRNAs。對(duì)上述第3管靜脈血樣本進(jìn)行RNA抽提,測(cè)定濃度和純度,以線蟲Cel-miR-39為參照物,對(duì)候選miRNAs在兩組之間分別進(jìn)行qRT-PCR進(jìn)行驗(yàn)證,確定差異表達(dá)的miRNAs,分析其與抗血小板藥物抵抗之間的相關(guān)性及診斷價(jià)值。然后對(duì)血小板低反應(yīng)組調(diào)整藥物治療方案(氯吡格雷雙倍劑量和替格瑞洛),再次經(jīng)VerifyNow檢測(cè)儀檢測(cè),部分患者血小板反應(yīng)性變?yōu)檎７磻?yīng),根據(jù)這種情況,分為三組:A組為調(diào)整為氯吡格雷加倍劑量前低反應(yīng)組(n=4)和調(diào)整后正常反應(yīng)組(n=4),B組為調(diào)整為氯吡格雷雙倍劑量前低反應(yīng)組(n=3)和調(diào)整后低反應(yīng)組(n=3),C組為調(diào)整為替格瑞洛前低反應(yīng)組(n=13)和調(diào)整后正常反應(yīng)組(n=13),對(duì)三組的患者血漿進(jìn)行qRT-PCR驗(yàn)證,明確差異表達(dá)的miRNAs。結(jié)果:(1)根據(jù)VerfyNow檢測(cè)值PRU值分為血小板治療低反應(yīng)組(n=20)和血小板治療正常組(n=27),基線臨床資料中兩組年齡、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白有顯著差異(P0.05)但體重指數(shù)、高血壓比例、糖尿病比例、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、生化指標(biāo)、心功能、支架長(zhǎng)度和直徑無(wú)顯著差異,經(jīng)Logistic回歸分析顯示年齡、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白不是抗血小板藥物抵抗獨(dú)立影響因素(P0.05)。芯片結(jié)果顯示兩組之間差異大于2倍的miRNAs共有76種,結(jié)合既往文獻(xiàn)報(bào)道,確定候選miRNAs有12種:miR-16、miR-223、miR-191、miR-155、miR-146、miR-26a、miR-26b、miR-24、miR-150、miR-126-5p、miR-126-3p、miR-23a。(2)通過qRT-PCR驗(yàn)證,兩組之間差異表達(dá)的miRNAs有四種:miR-223、miR-191、miR-155、miR-146,其中血小板治療低反應(yīng)組miR-223、miR-191升高,miR-155、miR-146降低,較血小板治療正常反應(yīng)組差異顯著(P0.05),四種miRNAs聯(lián)合診斷抗血小板藥物抵抗的效能達(dá)到92.2%,與PRU值之間呈正相關(guān)(r=0.645,P0.001)。調(diào)整藥物治療方案后,A組結(jié)果顯示低反應(yīng)組中miR-146較正常反應(yīng)組表達(dá)顯著升高(P=0.004);B組結(jié)果顯示低反應(yīng)組和正常反應(yīng)組miRNAs無(wú)顯著變化(P0.05);C組結(jié)果顯示低反應(yīng)組miR-155較正常反應(yīng)組表達(dá)顯著降低(P=0.002),而miR-146表達(dá)顯著升高(P=0.004)。結(jié)論:miR-223和miR-191表達(dá)升高,而miR-155和miR-146表達(dá)降低,這四種miRNAs聯(lián)合表達(dá)診斷抗血小板藥物抵抗的價(jià)值高,具有作為抗血小板藥物抵抗的標(biāo)志物的潛質(zhì)。
【關(guān)鍵詞】：抗血小板藥物抵抗 微小RNA 血漿 標(biāo)志物
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R541.4
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-10
• 縮略語(yǔ)表10-11
• 前言11-15
• 第一部分 血漿候選miRNAs的確定15-25
• 一、研究對(duì)象與方法15-19
• 二、結(jié)果19-21
• 三、討論21-25
• 第二部分 血漿miRNAs對(duì)抗血小板藥物抵抗診斷標(biāo)志物的臨床研究25-46
• 一、材料儀器與方法25-31
• 二、實(shí)驗(yàn)結(jié)果31-37
• 三、討論37-46
• 參考文獻(xiàn)46-51
• 全文小結(jié)51-52
• 綜述52-64
• 參考文獻(xiàn)58-64
• 科研工作及發(fā)表文章64-65
• 致謝65

【相似文獻(xiàn)】

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  本文關(guān)鍵詞：循環(huán)血microRNAs作為抗血小板藥物抵抗的標(biāo)志物研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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本文編號(hào)：352200