本文關鍵詞：循環(huán)血microRNAs作為抗血小板藥物抵抗的標志物研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景:隨著社會的發(fā)展,冠心病逐漸成為危害人類健康的重要疾病之一,以支架植入為主的介入治療成為治療冠心病的重要手段,而介入治療術后阿司匹林+氯吡格雷為基礎的雙聯(lián)抗血小板治療成為治療冠心病的重要基石。但有研究顯示,即使經過充分的抗血小板治療,仍有3-30%服用氯吡格雷的患者不能達到理想的抗血小板作用,可能存在抗血小板藥物抵抗,導致支架內再狹窄等原因引起的心血管不良事件發(fā)生。抗血小板藥物抵抗的檢測手段多樣,主要有LTA(Light transmission aggregation)、VASP(Vasodolator-stimulated phosphoprotein)、VerifyNow以及血栓彈力圖等,目前這些在國內應用于臨床的很少。micro RNAs(miRNAs)是長度為18-20bp的細胞內源性的非編碼小分子RNA,通過與靶基因結合發(fā)揮作用,在轉錄后水平調控基因表達。近年來,miRNAs作為各種疾病狀態(tài)標志物的研究越來越受到關注。研究目的:確定循環(huán)血中可作為抗血小板藥物抵抗標志物的micro RNAs,以期指導臨床個體化藥物治療方案。研究方法:入組冠心病支架術后發(fā)生心肌梗死再次冠脈造影明確為支架內再狹窄的患者,符合入選標準和排除標準,術前阿司匹林300mg/d,口服氯吡格雷300mg后24h,或者600mg后6h,或者阿司匹林100mg+氯吡格雷75mg/日7d,從肘前靜脈抽取靜脈血A、B、C 3管,血液樣本量分別為2ml、2ml、6ml,其中A、B兩管用于VerifyNow檢測儀檢測,確定PRU值,根據(jù)PRU值進行分組,PRU值≥208為血小板低反應組,PRU值208為血小板正常反應組。兩組各選取1例血樣本行芯片檢測,初篩出兩組有差異表達的miRNAs,結合既往文獻報道,確定候選miRNAs。對上述第3管靜脈血樣本進行RNA抽提,測定濃度和純度,以線蟲Cel-miR-39為參照物,對候選miRNAs在兩組之間分別進行qRT-PCR進行驗證,確定差異表達的miRNAs,分析其與抗血小板藥物抵抗之間的相關性及診斷價值。然后對血小板低反應組調整藥物治療方案(氯吡格雷雙倍劑量和替格瑞洛),再次經VerifyNow檢測儀檢測,部分患者血小板反應性變?yōu)檎７磻?根據(jù)這種情況,分為三組:A組為調整為氯吡格雷加倍劑量前低反應組(n=4)和調整后正常反應組(n=4),B組為調整為氯吡格雷雙倍劑量前低反應組(n=3)和調整后低反應組(n=3),C組為調整為替格瑞洛前低反應組(n=13)和調整后正常反應組(n=13),對三組的患者血漿進行qRT-PCR驗證,明確差異表達的miRNAs。結果:(1)根據(jù)VerfyNow檢測值PRU值分為血小板治療低反應組(n=20)和血小板治療正常組(n=27),基線臨床資料中兩組年齡、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白有顯著差異(P0.05)但體重指數(shù)、高血壓比例、糖尿病比例、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、生化指標、心功能、支架長度和直徑無顯著差異,經Logistic回歸分析顯示年齡、紅細胞計數(shù)、血紅蛋白不是抗血小板藥物抵抗獨立影響因素(P0.05)。芯片結果顯示兩組之間差異大于2倍的miRNAs共有76種,結合既往文獻報道,確定候選miRNAs有12種:miR-16、miR-223、miR-191、miR-155、miR-146、miR-26a、miR-26b、miR-24、miR-150、miR-126-5p、miR-126-3p、miR-23a。(2)通過qRT-PCR驗證,兩組之間差異表達的miRNAs有四種:miR-223、miR-191、miR-155、miR-146,其中血小板治療低反應組miR-223、miR-191升高,miR-155、miR-146降低,較血小板治療正常反應組差異顯著(P0.05),四種miRNAs聯(lián)合診斷抗血小板藥物抵抗的效能達到92.2%,與PRU值之間呈正相關(r=0.645,P0.001)。調整藥物治療方案后,A組結果顯示低反應組中miR-146較正常反應組表達顯著升高(P=0.004);B組結果顯示低反應組和正常反應組miRNAs無顯著變化(P0.05);C組結果顯示低反應組miR-155較正常反應組表達顯著降低(P=0.002),而miR-146表達顯著升高(P=0.004)。結論:miR-223和miR-191表達升高,而miR-155和miR-146表達降低,這四種miRNAs聯(lián)合表達診斷抗血小板藥物抵抗的價值高,具有作為抗血小板藥物抵抗的標志物的潛質。
【關鍵詞】：抗血小板藥物抵抗 微小RNA 血漿 標志物
【學位授予單位】：第二軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R541.4
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-10
• 縮略語表10-11
• 前言11-15
• 第一部分 血漿候選miRNAs的確定15-25
• 一、研究對象與方法15-19
• 二、結果19-21
• 三、討論21-25
• 第二部分 血漿miRNAs對抗血小板藥物抵抗診斷標志物的臨床研究25-46
• 一、材料儀器與方法25-31
• 二、實驗結果31-37
• 三、討論37-46
• 參考文獻46-51
• 全文小結51-52
• 綜述52-64
• 參考文獻58-64
• 科研工作及發(fā)表文章64-65
• 致謝65

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本文編號：352200