背景:全球人口老齡化正在加劇,將成為二十一世紀(jì)社會面臨的重大挑戰(zhàn)。靜脈栓塞性疾病如深靜脈血栓（DVT）的發(fā)病率升高與衰老息息相關(guān),是老年群體致死（殘）率升高的主要原因。血小板過度活化與衰老依賴的靜脈栓塞形成有關(guān)。然而,目前對衰老時(shí)血小板活化增強(qiáng)和靜脈血栓形成敏感性增加的機(jī)制尚未闡明。方法與結(jié)果:1:為了闡明血小板mTORC1在年齡相關(guān)的靜脈血栓形成中的作用,我們首先探究了小鼠中年齡與血小板和巨核細(xì)胞mTORC1活性的關(guān)系。與年輕（4月齡）小鼠相比,老年（16個(gè)月齡）小鼠血小板經(jīng)凝血酶誘導(dǎo)后,免疫印跡顯示P-P70S6K（T389）和PS6（S235/236）表達(dá)上調(diào)。流式分析顯示老年小鼠巨核細(xì)胞P-P70S6K（T389）和P-S6（S235/236）表達(dá)也較年輕鼠增加。以上結(jié)果表明,巨核細(xì)胞和血小板中的mTORC1活性隨著年齡的增長而增加。2:而后,我們探究了雷帕霉素對年輕（4月齡）和老齡（16月齡）小鼠的深靜脈血栓形成的影響。結(jié)果表明,與年輕小鼠相比,老年小鼠形成更大、更重的血栓。有趣的是,對4月齡小鼠給予雷帕霉素處理并未影響年輕小鼠的血栓形成。然而,對16月齡小鼠給予雷帕霉素處理... 

【文章來源】：南方醫(yī)科大學(xué)廣東省

【文章頁數(shù)】：117 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１－２巨核細(xì)胞生成示意圖??Ｆｉｇ?１．２?Ｔｈｅ?ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｏｐｏｉｅｔｉｃ?ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ?ｐａｔｈｗａｙ??

圖１－３血小板活化信號通路圖??Ｆｉｇｌ．３?Ｐｌａｔｅｌｅｔ?ｓｉｇｎａｌｉｎｇ?ｐａｔｈｗａｙｓ??血小板信號傳導(dǎo)途徑：ＡＤＰ、凝血酶和ＴＸＡ２通過Ｇ－蛋白偶聯(lián)受體（Ｇｉ－，Ｇｑ－，Ｇ１３－）激??活信號級聯(lián)反應(yīng)，最終引起鈣調(diào)激酶的活性增加，導(dǎo)致顆粒物的分泌、整合素激活及聚集。??凝血酶激活蛋白酶活化受體（ＰＡＲ），?ＡＤＰ激活Ｐ２Ｙ１和Ｐ２Ｙ１２，?ＴＸＡ２激活ＴＰ受體，引起??ＧＰＩＩｂ?／?Ｉｌｉａ?（?ｌｉｂ?３）激活，與纖維蛋白原連接并形成富含血小板的血栓。血小板對各種??刺激物的分泌應(yīng)答依賴Ｃａ２＋，?ＰＫＣ和ＰＩ－３－Ｋ途徑的協(xié)同激活。Ｐ２Ｘ１受體是配體門控離子??通道，在血小板形狀改變中發(fā)揮作用。膠原蛋白和ｖＷＦ與ＧＰＶＩ和ＧＰＩｂ／ＩＸ／Ｖ受體結(jié)合，??增加粘附的穩(wěn)定性。ＡＣ：腺苷酸環(huán)化酶；ＤＡＧ：二�；视停唬停蹋茫耍杭∏虻鞍纵p鏈激酶；??ＰＡＲ：蛋白酶激活受體；ＰＩ－３Ｋ：磷脂酰肌醇－３－激酶；ＰＩＰ３：磷脂酰肌醇－３，４，５－三磷酸；ＰＬＣ：??磷脂酶Ｃ；?ＰＫＣ：蛋白激酶Ｃ；?ＲｈｏＡ：�。牵裕薪Y(jié)合蛋白；ＴＰ：血栓燒／前列腺素類受體。（引??自?Ｔｅｓｆａｍａｒｉａｍ．?Ｂ．?Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ?Ｒｅｖａｓｃ?Ｍｅｄ?（２００８），９，２，７８－８７）。??－－－－－

圖１－４血小板在血栓形成中的作用??Ｆｉｇ?１－４?Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ?ｉｎ?ｔｈｒｏｍｂｕｓ?ｆｏｒｍａｔｉｏｎ??血小板在血栓形成中是示意圖：在靜息狀態(tài)時(shí)，血小板表面整連蛋白以無活性狀態(tài)存在。??一旦血管受損，活化的血小板沿內(nèi)皮下基質(zhì)滾動(dòng)，然后將糖蛋白（ＧＰ）?Ｉｂａ（ＧＰＩｂ／ＩＸ／復(fù)合物的亞基）與ｖＷＦ結(jié)合起來。與膠原帶白接觸后，血小板通過ＧＰＶＩ和ＧＰＩａ／ＩＩａ受被激活，并釋放二級激動(dòng)劑（ＡＤＰ、ＴＸＡ２和凝血酶），從而招募至更多的血小板。活化ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結(jié)合多種配體，包括纖維蛋白原（Ｆｇ），?ｖＷＦ和纖連蛋白導(dǎo)致血栓生長�？扇埽茫模矗芭潴w（ＳＣＤ４０Ｌ）和Ｐ－選擇素經(jīng)蛋白酶加工水解從血小板表面脫落下來，血小板衍的微粒與組織因子（ＴＦ）和Ｐ－選擇素配體（ＰＳＧＬ）發(fā)生結(jié)合。（引自Ｔｅｓｆａｍａｒｉａｍ，?Ｂ．?ＣａｒｄｉｏｖａｓＲｅｖａｓｃ?Ｍｅｄ?（２００８），９，２，７８－８７）。??Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ?ｉｎ?ｔｈｒｏｍｂｕｓ?ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：?Ｉｎ?ｒｅｓｔｉｎｇ?ｐｌａｔｅｌｅｔｓ，?ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ?ａｒｅ?ｐｒｅｓｅｎｔ?ｉｎ?ｉｎａｃｔｉｖｅ?ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏＩｎ?ｉｎｊｕｒｅｄ?ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ，?ａｃｔｉｖａｔｅｄ?ｐｌａｔｅｌｅｔｓ?ｒｏｌｌ?ａｌｏｎｇ?ｔｈｅ?ｓｕｂｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｉ?ｍａｔｒｉｘ，?ｆｏｌｌｏｗｅｄ?ｂｙ?ｔｈｔｅｔｈｅｒｉｎｇ?ｏｆ?ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ?（ＧＰ）?Ｉｂａ，?ａ?ｓｕｂｕｎｉｔ?ｏｆ?ｔｈｅ?ＧＰＩｂ／ＩＸＡ＾?ｃｏｍｐｌｅｘ，?ｔｏ?ｖＷＦ．?Ｕｐｏｎ?ｃｏｎｔａｃｗｉｔｈ?ｃｏｌｌａｇｅｎ，?ｐｌａｔｅｌｅｔｓ?ｂｅｃｏｍｅ?ａｃｔ


本文編號：3498822