背景:全球人口老齡化正在加劇,將成為二十一世紀社會面臨的重大挑戰(zhàn)。靜脈栓塞性疾病如深靜脈血栓（DVT）的發(fā)病率升高與衰老息息相關,是老年群體致死（殘）率升高的主要原因。血小板過度活化與衰老依賴的靜脈栓塞形成有關。然而,目前對衰老時血小板活化增強和靜脈血栓形成敏感性增加的機制尚未闡明。方法與結果:1:為了闡明血小板mTORC1在年齡相關的靜脈血栓形成中的作用,我們首先探究了小鼠中年齡與血小板和巨核細胞mTORC1活性的關系。與年輕（4月齡）小鼠相比,老年（16個月齡）小鼠血小板經(jīng)凝血酶誘導后,免疫印跡顯示P-P70S6K（T389）和PS6（S235/236）表達上調。流式分析顯示老年小鼠巨核細胞P-P70S6K（T389）和P-S6（S235/236）表達也較年輕鼠增加。以上結果表明,巨核細胞和血小板中的mTORC1活性隨著年齡的增長而增加。2:而后,我們探究了雷帕霉素對年輕（4月齡）和老齡（16月齡）小鼠的深靜脈血栓形成的影響。結果表明,與年輕小鼠相比,老年小鼠形成更大、更重的血栓。有趣的是,對4月齡小鼠給予雷帕霉素處理并未影響年輕小鼠的血栓形成。然而,對16月齡小鼠給予雷帕霉素處理... 

【文章來源】：南方醫(yī)科大學廣東省

【文章頁數(shù)】：117 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

圖１－２巨核細胞生成示意圖??Ｆｉｇ?１．２?Ｔｈｅ?ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｏｐｏｉｅｔｉｃ?ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ?ｐａｔｈｗａｙ??

圖１－３血小板活化信號通路圖??Ｆｉｇｌ．３?Ｐｌａｔｅｌｅｔ?ｓｉｇｎａｌｉｎｇ?ｐａｔｈｗａｙｓ??血小板信號傳導途徑：ＡＤＰ、凝血酶和ＴＸＡ２通過Ｇ－蛋白偶聯(lián)受體（Ｇｉ－，Ｇｑ－，Ｇ１３－）激??活信號級聯(lián)反應，最終引起鈣調激酶的活性增加，導致顆粒物的分泌、整合素激活及聚集。??凝血酶激活蛋白酶活化受體（ＰＡＲ），?ＡＤＰ激活Ｐ２Ｙ１和Ｐ２Ｙ１２，?ＴＸＡ２激活ＴＰ受體，引起??ＧＰＩＩｂ?／?Ｉｌｉａ?（?ｌｉｂ?３）激活，與纖維蛋白原連接并形成富含血小板的血栓。血小板對各種??刺激物的分泌應答依賴Ｃａ２＋，?ＰＫＣ和ＰＩ－３－Ｋ途徑的協(xié)同激活。Ｐ２Ｘ１受體是配體門控離子??通道，在血小板形狀改變中發(fā)揮作用。膠原蛋白和ｖＷＦ與ＧＰＶＩ和ＧＰＩｂ／ＩＸ／Ｖ受體結合，??增加粘附的穩(wěn)定性。ＡＣ：腺苷酸環(huán)化酶；ＤＡＧ：二酰基甘油；ＭＬＣＫ：肌球蛋白輕鏈激酶；??ＰＡＲ：蛋白酶激活受體；ＰＩ－３Ｋ：磷脂酰肌醇－３－激酶；ＰＩＰ３：磷脂酰肌醇－３，４，５－三磷酸；ＰＬＣ：??磷脂酶Ｃ；?ＰＫＣ：蛋白激酶Ｃ；?ＲｈｏＡ：小ＧＴＰ結合蛋白；ＴＰ：血栓燒／前列腺素類受體。（引??自?Ｔｅｓｆａｍａｒｉａｍ．?Ｂ．?Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ?Ｒｅｖａｓｃ?Ｍｅｄ?（２００８），９，２，７８－８７）。??－－－－－

圖１－４血小板在血栓形成中的作用??Ｆｉｇ?１－４?Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ?ｉｎ?ｔｈｒｏｍｂｕｓ?ｆｏｒｍａｔｉｏｎ??血小板在血栓形成中是示意圖：在靜息狀態(tài)時，血小板表面整連蛋白以無活性狀態(tài)存在。??一旦血管受損，活化的血小板沿內皮下基質滾動，然后將糖蛋白（ＧＰ）?Ｉｂａ（ＧＰＩｂ／ＩＸ／復合物的亞基）與ｖＷＦ結合起來。與膠原帶白接觸后，血小板通過ＧＰＶＩ和ＧＰＩａ／ＩＩａ受被激活，并釋放二級激動劑（ＡＤＰ、ＴＸＡ２和凝血酶），從而招募至更多的血小板。活化ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結合多種配體，包括纖維蛋白原（Ｆｇ），?ｖＷＦ和纖連蛋白導致血栓生長。可溶ＣＤ４０配體（ＳＣＤ４０Ｌ）和Ｐ－選擇素經(jīng)蛋白酶加工水解從血小板表面脫落下來，血小板衍的微粒與組織因子（ＴＦ）和Ｐ－選擇素配體（ＰＳＧＬ）發(fā)生結合。（引自Ｔｅｓｆａｍａｒｉａｍ，?Ｂ．?ＣａｒｄｉｏｖａｓＲｅｖａｓｃ?Ｍｅｄ?（２００８），９，２，７８－８７）。??Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ?ｉｎ?ｔｈｒｏｍｂｕｓ?ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：?Ｉｎ?ｒｅｓｔｉｎｇ?ｐｌａｔｅｌｅｔｓ，?ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ?ａｒｅ?ｐｒｅｓｅｎｔ?ｉｎ?ｉｎａｃｔｉｖｅ?ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏＩｎ?ｉｎｊｕｒｅｄ?ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ，?ａｃｔｉｖａｔｅｄ?ｐｌａｔｅｌｅｔｓ?ｒｏｌｌ?ａｌｏｎｇ?ｔｈｅ?ｓｕｂｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｉ?ｍａｔｒｉｘ，?ｆｏｌｌｏｗｅｄ?ｂｙ?ｔｈｔｅｔｈｅｒｉｎｇ?ｏｆ?ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ?（ＧＰ）?Ｉｂａ，?ａ?ｓｕｂｕｎｉｔ?ｏｆ?ｔｈｅ?ＧＰＩｂ／ＩＸＡ＾?ｃｏｍｐｌｅｘ，?ｔｏ?ｖＷＦ．?Ｕｐｏｎ?ｃｏｎｔａｃｗｉｔｈ?ｃｏｌｌａｇｅｎ，?ｐｌａｔｅｌｅｔｓ?ｂｅｃｏｍｅ?ａｃｔ


本文編號：3498822