【研究背景】肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension,PAH）作為一種病情嚴(yán)重、進(jìn)展迅速的肺血管疾病,以肺動脈壓力持續(xù)增高為表現(xiàn),伴肺血管重構(gòu)及順應(yīng)性下降,可造成患者右心衰竭及死亡。目前PAH相關(guān)信號通路主要包括一氧化氮（nitric oxide,NO）、內(nèi)皮素-1（endothelin-1,ET-1）及前列環(huán)素通路。基于此三種通路的靶向藥物目前已在臨床上用于治療PAH,如外源性吸入NO、波生坦、安倍生坦及伊洛前列環(huán)素等,其機(jī)制主要通過擴(kuò)張肺血管、降低肺動脈壓力,從而提高PAH患者活動耐力,改善患者預(yù)后。上述治療較大程度改善了患者病情,但不能從根本上有效控制PAH患者疾病進(jìn)展。肺血管重構(gòu)是PAH的關(guān)鍵病理特點,其重構(gòu)的嚴(yán)重程度與患者預(yù)后密切相關(guān)。目前治療PAH的靶向藥物均不能有效控制肺血管重構(gòu)。因此,尋找治療PAH新的策略,成為進(jìn)一步提高患者生存預(yù)后亟待解決的重要問題。NO作為重要的血管內(nèi)皮源性舒張因子,由精氨酸在NO合成酶（nitric oxide synthase,NOS）催化下生成。NO進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)激活鳥苷酸環(huán)化酶,促進(jìn)三磷酸鳥苷轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸鳥苷,... 

【文章來源】：南京醫(yī)科大學(xué)江蘇省

【文章頁數(shù)】：98 頁

【學(xué)位級別】：博士

【部分圖文】：

CDDO-Me信號通路示意圖

圖 2. CDDO-NO 設(shè)計原理、合成過程及可能作用機(jī)制。（A）CDDO-Me 的α -氰基-α ，不飽和酮基團(tuán)與 ISMN 結(jié)構(gòu)中的羥基親核加合形成可逆性中間產(chǎn)物 4，再被乙酰氯酯化生CDDO-NO。CDDO-NO 酯酶水解緩慢釋放 CDDO-Me 及 NO。（B）吸入 CDDO-NO，其肺組織內(nèi)經(jīng)酯酶水解釋放CDDO-Me及NO，發(fā)揮抑制血管重構(gòu)及擴(kuò)張肺血管作用，改善P

29圖 4. CDDO-NO 和 CDDO-Me 對 PAECs 與 PASMCs 的活力影響。（A）和（B）CDDO-M作用于 PAECs 和 PASMCs 24 h 和 48 h 時的細(xì)胞活力（n=3-5）。（C）和（D）CDDO-NO 作用于 PAECs 和 PASMCs 24 h 和 48 h 時的細(xì)胞活力（n=3-5）。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤表示。


本文編號：3339136