研究背景及目的:腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的病理性激活是多種心血管疾病的關(guān)鍵致病因素,血管緊張素II（Ang II）是RAS的主要效應(yīng)肽,參與多種心肌病的發(fā)生和發(fā)展,氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是其主要的致病因素。Nrf2是機體內(nèi)維持氧化還原平衡的重要調(diào)節(jié)因子,通過與抗氧化反應(yīng)元件（ARE）結(jié)合,上調(diào)多種II相解毒酶、抗氧化基因和細胞保護蛋白的表達從而抵抗氧化應(yīng)激損傷和清除過量產(chǎn)生的ROS。NLRP3炎癥小體可以由ROS激活,并且阻斷NLRP3炎癥小體的激活,可以抑制Ang II引起的心肌炎癥、心肌纖維化及心臟重構(gòu)的發(fā)生。Nrf2激動劑白藜蘆醇可通過阻斷NLRP3炎癥小體激活保護慢性間歇性缺氧導(dǎo)致的心肌損傷。由此可見,Nrf2處于調(diào)節(jié)心肌氧化應(yīng)激與NLRP3介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的中心環(huán)節(jié)。Nrf2的表達和功能受多種因素調(diào)節(jié),其中包括AMPK、PI3K等激酶通路的調(diào)節(jié),亦受到Lnc RNA的調(diào)節(jié)。Lnc RNA是一類長度大于200 nt的非編碼RNA,其中,MHRT是肌球蛋白重鏈7的編碼基因通過可變剪切產(chǎn)生的Lnc RNA,在人和小鼠體內(nèi)具有高度保守性。研究發(fā)現(xiàn)MHRT可通過Brg1抑制心肌肥厚的發(fā)生... 

【文章來源】：吉林大學(xué)吉林省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

【文章頁數(shù)】：75 頁

【學(xué)位級別】：碩士

【部分圖文】：

NLRP3炎癥小體激活過程示意圖

第一章文獻綜述6④基因間區(qū)型LncRNA（IntergenicLncRNA）,定位于兩個蛋白編碼基因之間，影響細胞周期調(diào)控、胚胎干細胞全能性、免疫監(jiān)視等。⑤雙向LncRNA（BidirectionalLncRNA）,位于蛋白編碼基因啟動子區(qū)域的1kb范圍內(nèi)，但從相反的鏈轉(zhuǎn)錄，和對應(yīng)的編碼蛋白基因有類似的表達模式，在這種情況下LncRNA可以疏松染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)從而增加相鄰編碼基因的表達[110]。LncRNAs一般情況下較長，其結(jié)構(gòu)和mRNA類似，通過剪接，在5’端有一個7mc的帽子，3’端可以有polyA尾巴或者沒有polyA尾巴[111]。LncRNA具有組織特異性和時空特異性，不同組織之間的LncRNA表達的多少一般不同，同一組織或者器官在不一樣的生長階段，其中LncRNA表達的多大也會不一樣。LncRNA調(diào)控具有多樣性，可以從染色質(zhì)重塑、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和轉(zhuǎn)錄后加工等多種方式實現(xiàn)對基因表達的調(diào)控[103,110,112-116]，LncRNA發(fā)揮功能主要取決于在細胞中的定位[117]：在細胞核中，LncRNA能夠調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，通常通過充當(dāng)支架來組裝大型染色質(zhì)重構(gòu)復(fù)合物[118,119]，例如，MEG3通過形成RNA-DNA三鏈體結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)TGF-β基因的表達[120]；在細胞質(zhì)中，LncRNA可以充當(dāng)競爭性內(nèi)源RNA（ceRNA），與其他RNA轉(zhuǎn)錄本競爭相同的miRNA，從而導(dǎo)致相互作用和后續(xù)調(diào)控[121,122]，例如，H19通過海綿吸附miR-29a來促進內(nèi)皮細胞增殖、遷移和成管[123]；MIAT也可以作為miR-150的ceRNA，調(diào)控VEGF表達，促進病理性血管生成[124]，此外，MIAT還可作用于miR-22-3p，導(dǎo)致心肌細胞凋亡參與糖尿病心肌病的發(fā)病[125]。圖2LncRNA分類示意圖（引自NoncodingRNARes.2018Apr14;3(3):118-130）

第二章實驗研究17圖1AngII長期刺激引起小鼠的心功能改變A．CODAMonitor無創(chuàng)血壓監(jiān)測系統(tǒng)通過尾袖測壓法測量血壓；B．超聲心動檢測小鼠心功能（LVID;d=Leftventricularenddiastolicdiameter;LVPW;d=Leftventricularenddiastolicposteriorwallthickness;FS=fractionalshortening;EF=ejectionfraction）.*vs.對照組，P<0.05；nsvs.對照組，P>0.053.2AngII引起心肌氧化損傷氧化應(yīng)激是AngII引起心肌損傷的主要致病因素，3-NT反映氮化損傷程度，而4-HNE反映氧化損傷的程度。Westernblot方法檢測心肌組織中3-NT和4-HNE的表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2M、4M、6M時，AngII組3-NT和4-HNE的表達均顯著高于對照組，差異具有顯著性（P<0.05，圖2），說明AngII長期作用引起小鼠心肌氧化損傷的發(fā)生。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]Circulating lncRNA MHRT predicts survival of patients with chronic heart failure[J]. Lie ZHANG,Yan-Jun WU,Sui-Long ZHANG.  Journal of Geriatric Cardiology. 2019(11)
[2]利用基因組數(shù)據(jù)挖掘?qū)θ祟愰L非編碼RNA進行功能注釋（英文）[J]. Brian L.GUDENAS,Jun WANG,Shu-zhen KUANG,An-qi WEI,Steven B.COGILL,Liang-jiang WANG.  Journal of Zhejiang University-Science B（Biomedicine & Biotechnology）. 2019(06)
[3]血管緊張素Ⅱ?qū)9C2細胞中NLRP3炎性體的作用[J]. 李衛(wèi)東,李奕霖,羅勇,陳麗,呂湛.  西部醫(yī)學(xué). 2019(03)
[4]Transcriptional and Post-transcriptional Gene Regulation by Long Non-coding RNA[J]. Iain M.Dykes,Costanza Emanueli.  Genomics,Proteomics & Bioinformatics. 2017(03)



本文編號：3316411