生理止血過(guò)程中,循環(huán)血小板趨向、黏附并聚集到血管內(nèi)壁受損部位,是止血與血栓形成過(guò)程中的關(guān)鍵事件,受到膠原（collagen）、血管性血友病因子（von Willebrand factor,VWF）和血小板表面糖蛋白受體（platelet glycoprotein Ib,GPIb）等的介導(dǎo)和血流剪應(yīng)力的調(diào)控。VWF-A1、VWF-A3之間能相互作用且均能結(jié)合膠原,但VWF-A3是Ⅲ型膠原的主要結(jié)合位點(diǎn)。已有研究表明膠原可誘導(dǎo)A1與血小板上GPIb結(jié)合親和力的上調(diào),而A3上W1745C突變則通過(guò)下調(diào)其與膠原的親和力從而削弱黏附血小板的能力,導(dǎo)致II型血管性血友病,但其中病理機(jī)制尚未清晰。此前,本實(shí)驗(yàn)室不僅采用分子動(dòng)力學(xué)模擬的方法發(fā)現(xiàn)A1突變導(dǎo)致其局部動(dòng)力學(xué)行為改變,揭示了僅一個(gè)氨基酸殘基突變所致A1/GPIbα親和力異常的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),而且成功剛性對(duì)接了GPIbα/6B4復(fù)合物、柔性對(duì)接了A2-α6/ADAMTS13-space復(fù)合物,深入研究了受-配體間的相互作用。目前,A3、A1單體及A3/Collagen復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)已被解析,同時(shí)分子動(dòng)力學(xué)模擬可以在納米尺度觀察蛋白構(gòu)象的演化過(guò)程... 

【文章來(lái)源】：華南理工大學(xué)廣東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級(jí)別】：碩士

【部分圖文】：

ADAMTS13酶切水解ULVWF示意圖

晶體結(jié)構(gòu)顯示 VWF-A3 結(jié)構(gòu)域采用 Dinucleotide-Binding 折疊方式。近球狀的 A3分子主體由 α 螺旋和 β 折疊構(gòu)成，即 7 個(gè)α螺旋包圍著六個(gè) β 折疊，分子外圍分布著眾多 1oop 環(huán)狀結(jié)構(gòu)。β 折疊的位置互相平行且除了 β3 折疊以外其余折疊結(jié)構(gòu)均處在分子內(nèi)部。研究表明α2螺旋、α3螺旋、β折疊是VWF-A3與III型膠原結(jié)合的位點(diǎn)，而β3-strand則被證實(shí)在 A3 與 Collagen 相互作用中扮演者極為重要的角色[45]，一旦缺失會(huì)極大的降低二者的親和力。A3 與 Collagen 的結(jié)合與 GPIbα 在 A1 結(jié)構(gòu)域表面的結(jié)合部位相似。雖然 A3/Collagen 的晶體結(jié)構(gòu)與 2012 年才被解析，但已有位點(diǎn)突變實(shí)驗(yàn)表明 A3 分子內(nèi)Asp1742，Ser1783，His1786 是膠原結(jié)合必須的氨基酸，Ile1738，Thr1740，Val1760，Glu1764，Arg1726 和 Arg1779 殘基在結(jié)合中也扮演者重要的角色，將這些氨基酸突變后二者的親和力顯著下降[45]。這為我們了解 A3 與 collagen 的結(jié)合位點(diǎn)提供了頗具價(jià)值的指導(dǎo)。無(wú)論是在野生型還是突變型 A1/GPIbα 復(fù)合物中，血小板糖蛋白 GPIbα 均通過(guò)自身的 β 開關(guān)和 β 發(fā)夾結(jié)構(gòu)鉗住 VWF-A1 結(jié)構(gòu)域，血流剪應(yīng)力環(huán)境誘導(dǎo)的構(gòu)象改變能夠?qū)λ鼈兊慕Y(jié)合進(jìn)行調(diào)控。且 A1 與 GPIbα 的結(jié)合存在逆鎖鍵現(xiàn)象。

感病毒 H5N1 神經(jīng)氨酸酶四聚體的stem of the neuraminidase tetramer from the進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬時(shí)需要了解的以及量子力學(xué)從頭算的數(shù)據(jù)得到。在同時(shí)解決原子間的相互作用。但經(jīng)驗(yàn)多的工作者投入到力場(chǎng)參數(shù)的校訂工

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]采用分子動(dòng)力學(xué)模擬方法探究Ca2+對(duì)VWF-A2結(jié)構(gòu)域穩(wěn)定性的影響[J]. 謝旭斌,劉文平,吳建華,方穎.  醫(yī)用生物力學(xué). 2018(03)



本文編號(hào)：3265740