心肌肥大作為一種慢性的心臟疾病,在高血壓、神經(jīng)激素等病理因素的持續(xù)的刺激下會發(fā)展為病理性心肌肥大,最終發(fā)展為心衰。臨床上對心肌肥大失代償?shù)乃幬镏委煶３８鶕?jù)其不同的刺激因素,選用不同的抗心衰藥物進(jìn)行治療,但仍無有效且無毒副作用的上市藥物。因而尋找一種有效的藥物保護(hù)和治療心肌肥大對于預(yù)防嚴(yán)重心臟疾病的發(fā)生有著重要的意義。異甜菊醇是一種通過甜菊糖酸水解獲得的二萜類化合物。異甜菊醇鈉(STVNa)是其通過化學(xué)反應(yīng)生成的一種鈉鹽。據(jù)報(bào)道STVNa已表現(xiàn)出降血壓、降血脂降血糖、抗炎癥、抗癌、神經(jīng)保護(hù)等多方面的藥理活性。本實(shí)驗(yàn)室前期研究表明STVNa對心臟缺血再復(fù)灌具有明顯的保護(hù)作用,但暫未見其對心肌肥大保護(hù)的報(bào)道。本文主要針對STVNa對異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠心肌肥大藥理作用機(jī)制進(jìn)行研究和探討。1.在動物水平的研究中,發(fā)現(xiàn)相對肥大模型組,給予4 mg/kg STVNa后,大鼠的心肌肥大指數(shù)顯著降低,肥大標(biāo)志基因BNP mRNA含量明顯降低。組織切片結(jié)果顯示,STVNa給藥后細(xì)胞的橫截面積顯著降低。心臟血液動力學(xué)檢測發(fā)現(xiàn),STVNa能夠明顯恢復(fù)左心室壓,給藥組的Min dp/dt絕對值顯著升高,Max... 

【文章來源】：華南理工大學(xué)廣東省 211工程院校 985工程院校 教育部直屬院校

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【學(xué)位級別】：博士

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鈣調(diào)磷酸酶-細(xì)胞核因子激活T細(xì)胞（NFAT)信號通路

圖 1-2 病理性心肌肥大相關(guān)信號通路示意圖。肥大刺激激動劑（兒茶酚胺類、血管緊張素）上調(diào)鈣調(diào)蛋白-NFAT 信號通路及 CaMKII-MEF-2 信號通路能觸發(fā)病理性心肌肥大的發(fā)生-6/gp130/JAK/STAT 信號通路也能誘導(dǎo)病理性心肌肥大。NO、利尿鈉肽/cGMP/PKG 信號通路可心肌肥大的發(fā)生，PDE5 和 PDE9A 通過抑制該信號通路促使病理性心肌肥大的發(fā)生。[41]MAPK 磷酸酶-1（MKP-1)是 MAPK 信號通路的負(fù)反饋效應(yīng)物。在心臟組成性表KP-1 能夠下調(diào) p38-MAPK，JNK1/2 和 ERK1/2，同時能夠阻止兒茶酚胺或者主動脈引起的心肌肥大[58]。最近研究報(bào)道顯示，雙功能磷酸酶 1 和 4（Dusp1 和 4,同時也為 MKP-1 和 4)能抑制 p38-MAPK 信號通路，有心臟保護(hù)的作用。Dusp1 和 4 的基除小鼠容易發(fā)生收縮功能紊亂和心臟擴(kuò)張，其中 p38-MAPK 信號通路明顯增強(qiáng)，NK 或 ERK1/2 水平?jīng)]有變化[59]。.2.5 胰島素/胰島素受體（IR)/Akt 信號通路

圖 1-3 慢性β-AR 受體刺激對 cAMP 傳導(dǎo)信號通路的影響磷酸化結(jié)構(gòu)域[196]，從而激活 PDE 活性。另一方面，被異丙腎上腺素激活的 PKA 能夠磷酸化多種與心臟興奮收縮偶聯(lián)的相關(guān)的蛋白。鈣離子調(diào)控在其中具有重要的作用，鈣離子觸發(fā)的心肌收縮功能在異丙腎上腺素的持續(xù)刺激下會下降，cAMP 與興奮收縮相關(guān)連的蛋白反應(yīng)性降低，這與其在心臟內(nèi)積累的多少并無直接的聯(lián)系[197]。同時鈣瞬變能力降低，這可能與肌漿網(wǎng)鈣離子的釋放和回收功能降低有著直接的聯(lián)系[198]。此時心臟的鈣離子調(diào)控能力降低，從而導(dǎo)致心臟整體收縮功能下降。

【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]胰島素抵抗與充血性心衰風(fēng)險(xiǎn)[J]. Ingelsson E.,Sundstrm J.,rnlv J.,杜媛.  世界核心醫(yī)學(xué)期刊文摘(心臟病學(xué)分冊). 2005(12)



本文編號：2931946