【摘要】：冠狀動(dòng)脈微栓塞(Coronary Microembolizaiton,CME)是來自于急性冠脈綜合征易損粥樣硬化斑塊的自發(fā)破裂或者介入治療擠壓斑塊后的血栓、斑塊碎屑,其經(jīng)血液脫落至冠脈微循環(huán),常常導(dǎo)致冠脈微循環(huán)障礙。在急性ST段抬高心梗(ST-segment Elevation Myocardial Infarction,STEMI)急診冠脈介入治療中,微循環(huán)障礙常表現(xiàn)為無復(fù)流或者慢血流,是心血管介入醫(yī)師非常棘手的問題,降低了急診介入治療的臨床獲益,是影響急性心肌梗塞患者預(yù)后的重要原因。目前針對冠脈微栓塞致心肌損傷尚無非常有效手段,包括血栓抽吸裝置以及硝普鈉等擴(kuò)血管藥物。因此,深入研究冠脈微栓塞致心肌損傷的機(jī)制就顯得非常必要。近期研究表明,在心血管疾病中,自噬的活化可抑制動(dòng)脈粥樣斑塊進(jìn)展、降低急性心肌缺血、心梗、心衰所致的心肌損傷、抑制心梗后心肌重塑、抑制心肌細(xì)胞的衰老。我們前期基礎(chǔ)研究證實(shí)在大鼠以及豬的微栓塞模型中,心肌微梗死灶在心室多處可見,梗塞中央?yún)^(qū)及邊緣區(qū)可見心肌細(xì)胞早期存在凋亡、壞死、局部炎癥細(xì)胞浸潤以及心功能進(jìn)行性下降。微栓塞后早期心肌胞存在自噬,然后進(jìn)行性下降,是否促進(jìn)自噬活化可以改善冠脈微栓塞后心功能,目前研究尚非常少。miRNA是非編碼的小分子單鏈RNA,通過靶向目標(biāo)m RNA,控制其轉(zhuǎn)錄后翻譯或者促進(jìn)其完全降解,廣泛地參與了許多心血管疾病的調(diào)控,通過調(diào)節(jié)這些miRNA的表達(dá),在許多心血管疾病的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?均具顯著獲益,包括抑制心肌梗塞后心室重塑、改善心功能。然而,miRNA是否通過調(diào)節(jié)自噬,在治療冠脈微栓塞致心肌損傷中起重要作用,目前研究亦非常少。我們前期研究在豬以及大鼠冠脈微栓塞后心肌組織基因芯片檢測發(fā)現(xiàn)miRNA-323-3p顯著升高,通過生物信息學(xué)數(shù)據(jù)庫預(yù)測Pim1是其可能的靶基因。是否miRNA-323-3p靶向Pim1調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞自噬、凋亡,參與冠脈微栓塞至心肌損傷?我們分別從體外原代心肌細(xì)胞培養(yǎng)、在體大鼠冠脈微栓塞模型來研究,期待為治療冠脈微栓塞致心肌損傷提供新的治療手段。第一部分大鼠冠狀動(dòng)脈微栓塞模型中miRNA-323-3p、Pim1表達(dá)水平的動(dòng)態(tài)變化目的:建立SD大鼠CME模型,觀察心肌組織中miRNA-323-3p與Pim1m RNA表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化。方法:36只SD大鼠隨機(jī)分為CME組(n=30)和假手術(shù)組(Sham組,n=6),CME組根據(jù)不同觀察時(shí)間點(diǎn)隨機(jī)分為0h、3h、6h、9h、12h組,每組均為6只。經(jīng)左心室注射42μm微球構(gòu)建CME模型,Sham組注射等量生理鹽水。應(yīng)用心臟超聲檢測心功能,ELISA檢測血清心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平,HE染色及HBFP染色觀察微梗死灶并評估微梗死面積,RT-q PCR檢測miRNA-323-3p、Pim1m RNA的表達(dá)。結(jié)果:1.與Sham組比較,CME組心功能進(jìn)行性下降,12h組心功能下降最顯著:左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室短軸縮短率(LVFS)、心排血量(CO)下降;左室舒張期末徑(LVIDd)、左室收縮期末徑(LVIDs)升高(均P0.05)。2.與Sham組相比,CME各組cTnI均顯著升高,且9h達(dá)峰值,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P0.05)。3.與Sham組相比,CME組心肌組織HE染色可見多處微梗死灶,微血管內(nèi)可見一個(gè)或者多個(gè)微栓塞球,梗塞區(qū)心肌細(xì)胞核溶解或消失,并伴有部分炎性細(xì)胞浸潤;HBFP染色結(jié)果可見微梗死區(qū)心肌紅染,周圍正常心肌黃染。4.與Sham組相比,CME后大鼠心肌組織Pim1在3h組顯著升高,然后逐漸下降(P0.05);miRNA-323-3p在3h組表達(dá)水平升高,在6h達(dá)高峰,然后逐漸下降,在12h仍顯著高于Sham組。結(jié)論:CME大鼠模型成功建立,微栓塞后大鼠心功能呈進(jìn)行性下降,在12h組下降最顯著。大鼠心肌組織Pim1在3h組顯著升高,然后逐漸下降。miRNA-323-3p在3h組表達(dá)水平升高,在6h達(dá)高峰,在12h仍顯著高于Sham組。在大鼠CME3h后,miRNA-323-3p逐漸升高,而Pim1 m RNA逐漸下降,兩者趨勢相反,miRNA-323-3p可能抑制Pim1表達(dá),促進(jìn)心功能下降。第二部分抑制miRNA-323-3p靶向Pim1促進(jìn)心肌細(xì)胞自噬、抑制心肌細(xì)胞凋亡,改善大鼠冠狀動(dòng)脈微栓塞后心功能目的:通過過表達(dá)或者抑制miRNA-323-3p表達(dá),研究其對大鼠CME6h心肌細(xì)胞自噬、凋亡和心功能的影響,闡明抑制miRNA-323-3p是否靶向Pim1促進(jìn)自噬、抑制凋亡,改善大鼠冠狀動(dòng)脈微栓塞后心功能。方法:30只SD大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組(Sham6h組)、CME6h組、CME6h+miRNA-control(空白病毒)組,CME6h+miRNA-323-3p組、CME6h+miRNA-323-3p-inhibitor組,每組6只。CME6h+miRNA-control組,CME6h+miRNA-323-3p組、CME6h+miRNA-323-3p-inhibitor組分別經(jīng)尾靜脈轉(zhuǎn)染裝載有空白病毒、miRNA-323-3p和miRNA-323-3p-inhibitor的重組9型腺相關(guān)病毒(recombinant adeno-associated virus serotype 9,r AAV9),三周后,同CME6h組,一起開胸后經(jīng)左心室注射含聚苯乙烯微球生理鹽水建立大鼠CME模型,Sham組注射等量生理鹽水。應(yīng)用雙熒光素酶報(bào)告基因驗(yàn)證Pim1是否為miRNA-323-3p的靶基因。建立微栓塞模型后6h,應(yīng)用心臟超聲檢測心功能,ELISA檢測血清心肌肌鈣蛋白I(cTnI)水平,HE染色及HBFP染色觀察微梗死灶并評估微梗死面積,RT-q PCR檢測miRNA-323-3p與Pim1 m RNA表達(dá)水平,Western blot檢測自噬相關(guān)蛋白LC3Ⅱ、p62,凋亡相關(guān)蛋白Caspase3、Cleaved-Caspase3,自噬通路相關(guān)蛋白p-AMPK、AMPK、p-m TOR、m TOR、Parkin、ATG5及靶蛋白Pim1的表達(dá)水平,透射電鏡觀察心肌細(xì)胞自噬情況。結(jié)果:1.雙熒光素酶報(bào)告基因檢測結(jié)果顯示,rno-miRNA-323-3p能通過結(jié)合Pim1基因3′UTR影響其熒光活性改變,差異極顯著。rno-miRNA-323-3p不能通過結(jié)合突變的Pim1基因3′UTR影響其熒光活性改變,證實(shí)Pim1是rno-miRNA-323-3p靶基因。2.r AAV9感染大鼠三周后,轉(zhuǎn)染效率達(dá)75%,轉(zhuǎn)染成功。3.與Sham6h組比較,CME6h組miRNA-323-3p、Pim1m RNA及蛋白表達(dá)水平顯著升高;與CME6h組比較,CME6h+miRNA-323-3p組miRNA-323-3p表達(dá)水平顯著上調(diào)、Pim1m RNA及蛋白表達(dá)水平顯著下調(diào);與CME6h組比較,CME6h+miRNA-323-3p-inhibitor組miRNA-323-3p表達(dá)水平顯著下調(diào)、Pim1m RNA及蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào);與CME6h組比較,CME6h+miRNA-control組miRNA-323-3p、Pim1m RNA及蛋白表達(dá)水平無顯著差異。4.與Sham6h組比,CME6h組cTnI水平顯著升高、大鼠心功能顯著降低;與CME6h組比,CME6h+miRNA-323-3p組cTnI水平顯著升高、大鼠心功能顯著下降,CME6h+miRNA-323-3p-inhibitor組cTnI水平顯著下降、心功能顯著好轉(zhuǎn),CME6h+miRNA-control組cTnI水平及心功能均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。5.除Sham6h組外,其余各組心肌組織HE染色結(jié)果可見微栓塞球周圍出現(xiàn)心肌微梗死灶,中央?yún)^(qū)可見心肌細(xì)胞核溶解或消失,心肌組織水腫變性并伴有部分炎性細(xì)胞浸潤;HBFP染色可見微梗死灶呈局灶狀,缺血梗死心肌紅染,周圍正常心肌黃染;CME6h組、CME6h+miRNA-control組,CME6h+miRNA-323-3p組、CME6h+miRNA-323-3p-inhibitor組微梗死面積分別為(16.25±2.81)%、(16.52±3.14)%、(21.33±4.76)%、(7.88±3.25)%;與CME6h組比,CME6h+miRNA-323-3p組心肌微梗死面積顯著增加(P0.05),而CME6h+miRNA-323-3p-inhibitor組心肌微梗死面積顯著減少(P0.01)。6.與sham6h組比,CME6h組心肌組織LC3Ⅱ/I、Cleaved-Caspase-3/Caspase-3顯著升高,p62蛋白水平降低;與CME6h組比,CME6h+miRNA-323-3p組心肌組織中LC3Ⅱ/I降低、Cleaved-Caspase-3/Caspase-3、p62蛋白水平顯著升高;與CME6h組比,CME6h+miRNA-323-3p-inhibitor組心肌組織中LC3Ⅱ/I顯著升高、Cleaved-Caspase-3/Caspase-3、p62蛋白相對表達(dá)水平顯著下降;與CME6h組比,CME6h+miRNA-control組心肌組織中LC3Ⅱ/I、Cleaved-Caspase-3/Caspase-3、P62蛋白相對表達(dá)水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。7.與sham6h組比,CME6h組心肌組織中p-AMPK/AMPK、ATG5、Parkin蛋白相對表達(dá)水平升高,p-m TOR/m TOR蛋白相對表達(dá)水平降低;與CME6h組比,CME6h+miRNA-323-3p組心肌組織中p-AMPK/AMPK、ATG5、Parkin蛋白相對表達(dá)水平降低、p-m TOR/m TOR蛋白相對表達(dá)水平顯著升高;與CME6h組比,CME6h+miRNA-323-3p-inhibitor組心肌組織中p-AMPK/AMPK、ATG5、Parkin蛋白相對表達(dá)水平顯著升高、p-m TOR/m TOR蛋白相對表達(dá)水平顯著下降;與CME6h組比,CME6h+miRNA-control組心肌組織中p-AMPK/AMPK、ATG5、Parkin、p-m TOR/m TOR蛋白相對表達(dá)水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。8.透射電鏡觀察Sham6h組心肌肌原纖維結(jié)構(gòu)清晰,線粒體膜完整;其余四組可見心肌肌原纖維斷裂,心肌細(xì)胞肌絲排列紊亂,線粒體腫脹變形;與CME6h比,CME6h+miRNA-323-3p組心肌細(xì)胞自噬數(shù)量顯著減少,而CME6h+miRNA-323-3p-inhibitor組心肌組織自噬數(shù)量顯著增加。結(jié)論:1.Pim1是miRNA-323-3p的靶基因之一。2.過表達(dá)miRNA-323-3p,抑制Pim1表達(dá),抑制CME6h心肌細(xì)胞自噬,促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡、壞死,加重心功能損傷;而抑制miRNA-323-3p表達(dá),促進(jìn)Pim1表達(dá),促進(jìn)CME6h心肌細(xì)胞自噬,抑制心肌細(xì)胞凋亡、壞死,改善心功能。3.抑制miRNA-323-3p,促進(jìn)心肌細(xì)胞自噬的機(jī)制部分是通過促進(jìn)Pim1過表達(dá),活化AMPK/m TOR/ATG5自噬通路,同時(shí)激活線粒體自噬。第三部分在過氧化氫及缺氧環(huán)境中,過表達(dá)Pim1促進(jìn)心肌細(xì)胞自噬、抑制心肌細(xì)胞凋亡目的:在模擬冠脈微循環(huán)障礙的過氧化氫及缺氧環(huán)境中,研究過表達(dá)Pim1對原代心肌細(xì)胞自噬與凋亡的影響及可能的自噬活化通路。方法:體外培養(yǎng)新生SD大鼠左室心肌細(xì)胞,分為5組(0h、3h、6h、9h、12h)。培養(yǎng)的原代心肌細(xì)胞置入不同濃度H_2O_2及缺氧環(huán)境中,尋找最適H_2O_2濃度與干預(yù)時(shí)間點(diǎn)。分別予雷帕霉素、3-Methyladenine(3-MA)干預(yù),觀察心肌細(xì)胞自噬與凋亡的變化情況。選取3h自噬高峰作為干預(yù)時(shí)間點(diǎn),在100u M H_2O_2及缺氧環(huán)境中,分為對照組、Pim1過表達(dá)組,Annexin V-FITC/PI流式細(xì)胞技術(shù)檢測及Caspase-3活性檢測心肌細(xì)胞凋亡;m RFP-GFP-LC3雙熒光標(biāo)記腺病毒轉(zhuǎn)染心肌細(xì)胞技術(shù)和激光共聚焦檢測自噬及自噬流。透射電鏡檢測自噬體及自噬溶酶體、線粒體自噬。Western blotting檢測Caspase-3、LC3、P62、AMPK、m TOR、ATG5、Parkin蛋白表達(dá)。結(jié)果:1.原代心肌細(xì)胞在100u M H_2O_2及缺氧環(huán)境中,3h自噬達(dá)高峰,繼而下降;6h凋亡達(dá)高峰,繼而下降。2.雷帕霉素促進(jìn)心肌細(xì)胞自噬、抑制心肌細(xì)胞凋亡;3-MA抑制心肌細(xì)胞自噬、促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡。3.Pim1在3h升高,繼而下降,與心肌細(xì)胞自噬高峰同步。4.在100u M H_2O_2及缺氧環(huán)境中,過表達(dá)Pim1組Cleaved-Caspase-3/Caspase-3下降;自噬相關(guān)蛋白LC3II/I、p-AMPK/AMPK、ATG5、Parkin顯著增加,p-m TOR/m TOR、P62顯著下降。結(jié)論:在100u M H_2O_2及缺氧環(huán)境中,過表達(dá)Pim1,促進(jìn)心肌細(xì)胞自噬、抑制心肌細(xì)胞凋亡,促進(jìn)自噬的部分機(jī)制是通過激活A(yù)MPK/m TOR/ATG5通路,同時(shí)激活線粒體自噬。
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號】：R543.3
【圖文】：

靶向Pim1調(diào)控的自噬與凋亡在冠狀動(dòng)脈微栓塞致心肌損傷中的作用及機(jī)制研究 E 組 3h、6h、9h 組心功能指標(biāo)呈進(jìn)行性下降（P < 0.0功能指標(biāo)無顯著差異（P >0.05）（表 1-4，圖 1-1）表 1-4 大鼠冠脈微栓塞各組心功能指標(biāo)比較（n=6, ）LVEF(%) LVFS(%) CO(L/min) LVIDd(mm) LV89.73±4.52 57.59±2.68 0.25±0.03 5.23±0.42 2.376.23±4.67a46.81±4.79a0.21±0.02a6.04±0.23a2.862.72±5.63b28.75±2.74b0.18±0.02b6.35±0.24b4.250.67±4.23c23.52±1.98c0.14±0.03c7.41±0.36c4.947.11±4.51d21.35±3.66d0.13±0.02d7.88±0.43d5.2室射血分?jǐn)?shù)；CO:心排血量；LVFS:左室短軸縮短率；LVIDd:左室舒張末期內(nèi)徑；與 CME0h 比較，aP < 0.05；與 CME3h 組比較，bP <0.05；與 CMME9h 比較dP > 0.05。

CME后大鼠血清

圖 1-3 大鼠冠脈微栓塞后心肌微梗死灶的 HE 染色（Scale bar=50μm）。A、B：假手術(shù)組（A:放大倍數(shù) x100;B:放大倍數(shù) x200 ),C、D：微栓塞組（C:放大倍數(shù) x100;D:放大倍數(shù) x200)紅色箭頭示微梗死灶，黑色箭頭示微動(dòng)脈內(nèi)微栓塞球。Figure1-3HE staining of microinfarct focus in a rat CME model.A、B: sham group (A:magnification, x100,B: magnification, x100) . C、D: CME group (C:magnification, x100, D: magnification, x100). The blackarrow indicates 42-um microspheres in an arteriole, and the red arrow indicates microinfarct focus.3.5 HBFP 染色Sham 組、CME 組 3h、6h、9h 及 12h 心肌組織行 HBFP 染色(缺血梗死肌紅染，正常心肌黃染)，結(jié)果 Sham 組未見微梗死灶，CME 各組均可見多微梗死區(qū)灶（圖 1-4）。

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10 記者 白毅;浙大二院發(fā)現(xiàn)大氣顆粒污染誘導(dǎo)呼吸道自噬性損傷新機(jī)制[N];中國醫(yī)藥報(bào);2015年

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1 李波;抑制COX-2和自噬對肝癌細(xì)胞增殖及凋亡的影響[D];蘭州大學(xué);2013年

2 朱漢華;miRNA-323-3p靶向Pim1調(diào)控的自噬與凋亡在冠狀動(dòng)脈微栓塞致心肌損傷中的作用及機(jī)制研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2019年

3 趙殿臣;穩(wěn)斑湯含藥血清對巨噬細(xì)胞泡沫化自噬和凋亡途徑調(diào)控作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[D];遼寧中醫(yī)藥大學(xué);2018年

4 孫蘭弟;基于提高親電性的策略設(shè)計(jì)天然導(dǎo)向的抗炎試劑和自噬激活劑及其作用機(jī)制研究[D];蘭州大學(xué);2015年

5 楊烽;Klotho對糖尿病腎臟病中細(xì)胞自噬作用的影響及其機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2018年

6 曹文婷;miR-125b-5p在UVB影響SLE自噬中的作用機(jī)制[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2018年

7 孫曉琪;雌二醇通過G蛋白偶聯(lián)雌激素受體30 (GPR30)/ERK1/2信號通路調(diào)節(jié)MC3T3-E1細(xì)胞線粒體自噬的分子機(jī)制研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

8 劉永一;自噬在棕櫚酸誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞凋亡中的作用及機(jī)制研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2018年

9 陳樹東;慢性頸脊毮壓迫的臨床轉(zhuǎn)歸及自噬在脊毮運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中的作用[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2016年

10 魏儀;自噬在環(huán)境內(nèi)分泌干擾物致睪丸發(fā)育異常和功能障礙中的作用及機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2018年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 劉巖林;油菜、蜀葵等植物花粉母細(xì)胞自噬現(xiàn)象鑒定及自噬基因Atg8的克隆分析[D];蘭州大學(xué);2013年

2 宋潔;自噬在異丙腎上腺素誘導(dǎo)的H9c2心肌細(xì)胞肥大中的作用及青藤堿的干預(yù)作用[D];浙江工業(yè)大學(xué);2018年

3 劉雨霞;外源性H_2S對缺血再灌注后神經(jīng)元線粒體損傷的影響及其相關(guān)信號通路研究[D];貴州醫(yī)科大學(xué);2019年

4 鄭璐;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的自噬在肝細(xì)胞凋亡中的作用研究[D];貴州醫(yī)科大學(xué);2019年

5 張玉;酵母Whi2對細(xì)胞自噬的影響[D];蘇州大學(xué);2018年

6 楊鵬;microRNA-24通過自噬途徑影響人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞管腔形成的機(jī)制研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2018年

7 吳習(xí)習(xí);NOD2在綿羊肺炎支原體誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬中的作用機(jī)制[D];寧夏大學(xué);2018年

8 何燕;HBXIP介導(dǎo)的自噬調(diào)控及抗菌機(jī)制的研究[D];杭州師范大學(xué);2018年

9 李景峰;昆蟲自噬途徑與桿狀病毒AcMNPV侵染關(guān)系初探[D];西北農(nóng)林科技大學(xué);2018年

10 崔媛旭;高ACAC通過自噬誘導(dǎo)過量NETs引發(fā)機(jī)體免疫抑制的機(jī)制研究[D];吉林大學(xué);2018年

本文編號：2751310