【摘要】：背景和目的：在2005年,美國卒中協(xié)會(huì)(ASA)工作組推薦建立卒中醫(yī)療體系,優(yōu)化卒中患者的治療和管理流程,并改善患者預(yù)后。據(jù)統(tǒng)計(jì),一個(gè)完善的卒中醫(yī)療體系可以減少2%-3%卒中相關(guān)的死亡,同時(shí),卒中后的致殘也降低,這有助于改善患者的生活質(zhì)量,減少患者及其家庭和政府的負(fù)擔(dān)。卒中醫(yī)療體系在為卒中患者提供有效的治療和改善卒中預(yù)后方面發(fā)揮重要作用。我們的目的是在農(nóng)村地區(qū)建立一個(gè)完善的卒中醫(yī)療體系,并對(duì)其效果進(jìn)行評(píng)估。方法：從2009年11年至2011年11月,我們?cè)谮M榆縣建立一個(gè)卒中醫(yī)療體系,并將其他3個(gè)相匹配的社區(qū)作為對(duì)照。首先,我們調(diào)查了這些社區(qū)的卒中管理,接著在3個(gè)干預(yù)社區(qū)實(shí)施完善的卒中醫(yī)療體系和教育項(xiàng)目,隨訪2年,我們?cè)u(píng)估其實(shí)施效果。結(jié)果：6個(gè)社區(qū)344345人口中,有1036例新發(fā)卒中患者,卒中發(fā)病率為301/100000,死亡率為55/100 000。與對(duì)照社區(qū)相比,2012年干預(yù)社區(qū)在實(shí)施卒中醫(yī)療體系和教育項(xiàng)目后,3小時(shí)內(nèi)就診(12.01% vs.8.13%；P=0.044)、入院24小時(shí)內(nèi)行CT檢查(61.70% vs.55.08%；P=0.036)和接受溶栓治療(2.07% vs.1.02%；P=0.181)的患者比例顯著增加。2013年,3小時(shí)內(nèi)就診(15.15% vs.9.70%,P=0.008)、入院24小時(shí)內(nèi)行CT檢查(69.09% vs.61.98%；P=-0.017)和接受溶栓治療(3.03% versus1.14%；P=0.034)的患者比例增加更顯著。2012年,干預(yù)社區(qū)和對(duì)照社區(qū)死亡人數(shù)分別為43(8.90%)和48(9.76%)。2013年,與對(duì)照組相比,干預(yù)組病死率顯著降低(6.06% vs.9.70%；P=0.032)；干預(yù)組在實(shí)施卒中醫(yī)療體系和教育項(xiàng)目后致殘率也逐年降低(45.25% vs.51.52%；P=0.045)。結(jié)論：我們的研究首次在中國農(nóng)村地區(qū)建立、實(shí)施并評(píng)估了這樣一個(gè)卒中醫(yī)療體系,同時(shí)也證實(shí),該體系可靠且可行。社區(qū)教育增加公眾的卒中知識(shí),縮短卒中發(fā)作至到醫(yī)院就診的時(shí)間。實(shí)施卒中醫(yī)療體系使更多的患者能接受溶栓治療,減少致殘率。Clinical Trial Registration-URL:http://www.chictr.org.Unique identifier:ChiCTR-RCH-13003408.目的：超重和肥胖正在世界范圍內(nèi)流行,據(jù)估計(jì),到2030年,超重人群達(dá)21.6億,肥胖者達(dá)11.2億,增加2型糖尿病、心血管疾病、癌癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)。然而,通過飲食、鍛煉、外科手術(shù)和藥物治療減少肥胖的干預(yù)手段不能解決長期問題。當(dāng)脂肪組織中儲(chǔ)存過多的甘油三酯,釋放大量自由脂肪酸產(chǎn)生不利效應(yīng)時(shí),就出現(xiàn)肥胖。肥胖是高血壓的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,肥胖高血壓患者心血管疾病的死亡率和發(fā)病率增加,同時(shí)常合并多種其他疾病如慢性腎臟疾病、2型糖尿病、睡眠呼吸暫停綜合征和動(dòng)脈粥樣硬化等。研究顯示,肥胖增加腎小管鈉吸收,血漿鈉水平升高,促使壓力-尿鈉曲線代償性右移,從而升高血壓。在糖尿病人群和肥胖動(dòng)物模型中,鈉-葡萄糖同向轉(zhuǎn)運(yùn)體-2在近曲小管上表達(dá)增加,葡萄糖重吸收增加,從而導(dǎo)致鈉重吸收增加和鈉潴留。此外,高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠中,Na+-K+-2C1-同向轉(zhuǎn)運(yùn)體磷酸化增加,同時(shí)該轉(zhuǎn)運(yùn)體活性增加,介導(dǎo)鈉重吸收增加,參與肥胖高血壓的形成。因此,肥胖高血壓可能是多種途徑介導(dǎo)激活鈉通道所致。這項(xiàng)研究的第一部分從全基因組水平在單純肥胖組、對(duì)照組、單純高血壓組和肥胖高血壓組的任兩組之間,比較外周血DNA甲基化譜和全轉(zhuǎn)錄本水平,找到影響基因表達(dá)的差異甲基化位點(diǎn),為后續(xù)探索肥胖相關(guān)因素影響腎小管上皮鈉通道基因的表觀遺傳調(diào)控提供依據(jù)。方法：在2012年我們初步建立一個(gè)包含100個(gè)人的樣本數(shù)據(jù)庫,所有入選人群年齡為50～74歲,且無心腦血管事件。100例樣本分為4組,每組25例：1.單純肥胖組(G1)：本次入選單純肥胖患者的標(biāo)準(zhǔn)為BMI≥27 kg/m2；2.對(duì)照組(G2)：18.5 kg/m2≤BMI≤24 kg/m2且血壓140/90 mmHg；3.單純高血壓組(G3)：本次入選單純高血壓患者的血壓標(biāo)準(zhǔn)為收縮壓≥160 mmHg和／或舒張壓≥100 mmHg或正在服用降壓藥物；4.肥胖高血壓(G4)：同時(shí)符合G1和G3的標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)芯片質(zhì)控結(jié)果,DNA甲基譜采用芯片分析58個(gè)樣本,表達(dá)譜采用芯片分析52個(gè)樣本,最后關(guān)聯(lián)分析兩張芯片中重疊的52個(gè)樣本的數(shù)據(jù),單純肥胖組、對(duì)照組、單純高血壓組和肥胖高血壓組均為13例,且為年齡匹配的男性。結(jié)果：根據(jù)DNA甲基化芯片和表達(dá)譜芯片數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)分析,單純肥胖組存在4個(gè)低甲基化CpG位點(diǎn)(cg01601×××、cg08330×××、cgl9651×××、cg27239×x×),1個(gè)高甲基化CpG位點(diǎn)(cg02193×××)；單純高血壓組存在5個(gè)低甲基化CpG位點(diǎn)(cg01601×××、cg08330×××、cg16819×××、cg19651×××、cg12623×××)；肥胖高血壓組存在1個(gè)低甲基化CpG位點(diǎn)(cg02193×××)。A基因body區(qū)上3個(gè)CpG位點(diǎn)(cg01601×××、cg08330×××、cg19651×××)在G1 vs.G2和G2 vs.G3中甲基化水平降低,且與A基因mRNA表達(dá)水平上調(diào)/下調(diào)相關(guān)。B基因5'UTR區(qū)上1個(gè)CpG位點(diǎn)(cg02193×××)在G1 vs.G2和G4 vs.G1中高甲基化或低甲基化,且與B基因mRNA表達(dá)水平升高有關(guān)。因此,在肥胖和高血壓中,這4個(gè)CpG位點(diǎn)(cg01601×××、cg08330xx×、cgl9651xx×、cg02193xxx)均有甲基化程度的改變,且與A和B基因mRNA表達(dá)水平的改變相關(guān)。結(jié)論：我們的研究采用最新的Illumina 450k甲基化芯片檢測全基因組DNA甲基化位點(diǎn),同時(shí)利用Affymetrix表達(dá)譜芯片檢測全轉(zhuǎn)錄本水平,結(jié)果發(fā)現(xiàn),4個(gè)CpG位點(diǎn)(cg01601×××、cg08330×××、cgl9651×××、cg02193xxx)甲基化程度的改變可能與肥胖高血壓的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。目的：馬凡綜合征是一種結(jié)締組織常染色體顯性疾病,它主要影響心血管系統(tǒng)、視覺系統(tǒng)和骨骼肌系統(tǒng)。據(jù)估計(jì),馬凡綜合征的患病率為1/5000～1/10000,同時(shí)有25%的散發(fā)病例。大量研究顯示,原纖維蛋白-1(FBN1)基因的不同突變導(dǎo)致馬凡綜合征。FBN1基因的突變破壞細(xì)胞外原纖維蛋白-1前體加工為原纖維蛋白-1。馬凡綜合征患者在心血管系統(tǒng)、視覺系統(tǒng)和骨骼肌系統(tǒng)中表現(xiàn)出明顯的表型變化。在這項(xiàng)研究中,我們報(bào)道兩個(gè)馬凡綜合征患者,他們由FBN1基因新突變所致,主要引起心血管臨床表型。方法：兩個(gè)患者即患者-1和患者-2因需行主動(dòng)脈瘤外科手術(shù)收住我們醫(yī)院,根據(jù)Ghent標(biāo)準(zhǔn)診斷為馬凡綜合征。抽取參加者(患者-1及其女兒和兒子、患者-2及其父母)的外周血,提取全基因組DNA�；颊�-1馬凡綜合征診斷明確,僅檢測FBNl基因突變。對(duì)于患者-2,首先采用二代測序,確定致病基因?yàn)镕BN1突變,然后對(duì)突變位點(diǎn)進(jìn)行PCR驗(yàn)證。結(jié)果：患者-1和其女兒測序的結(jié)果發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的雜合移碼突變,位于FBN1基因12外顯子上,c.1560-1566(GAGCACA)缺失導(dǎo)致從第520位氨基酸開始變化,終止密碼子出現(xiàn)在第575位氨基酸,此后的氨基酸丟失�；颊�-1的兒子無突變�；颊�-2發(fā)現(xiàn)一個(gè)新的錯(cuò)義突變,c.6575T＞C, p.2068C＞R,位于FBNl基因50外顯子上。患者-2的父親和母親無FBNl基因突變。結(jié)論：在兩個(gè)馬凡綜合征的中國家庭成員中發(fā)現(xiàn)兩個(gè)FBN1基因新突變,更為重要的是,這兩個(gè)新突變主要導(dǎo)致心血管并發(fā)癥。我們的發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大了FBNl基因突變譜,為其表型-基因型的關(guān)聯(lián)提供更多的證據(jù)。
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R544.1;R743.3

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2521087