【摘要】：心血管疾病是影響人類(lèi)健康的常見(jiàn)疾病。其中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是其主要的致死致殘性疾病,給患者、家庭、社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊狹窄管腔及不穩(wěn)定斑塊破碎引起血栓阻塞血管引起的心肌缺血性疾病。由于冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊及斑塊不穩(wěn)定的病理及發(fā)展機(jī)制不清晰,成為治療和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的重要挑戰(zhàn)。解決冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊發(fā)生發(fā)展和不穩(wěn)定化的分子機(jī)制和合適的治療策略成為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病研究中的重中之重。目前認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)的產(chǎn)生和發(fā)展是多細(xì)胞多因子參與的血管內(nèi)膜的慢性炎癥。關(guān)于粥樣硬化病理的假說(shuō)包括:內(nèi)皮損傷和脂質(zhì)浸潤(rùn)學(xué)說(shuō)、氧化學(xué)說(shuō)、血栓形成學(xué)說(shuō)、炎癥學(xué)說(shuō)、損傷反應(yīng)學(xué)說(shuō)、單克隆學(xué)說(shuō)、同型半胱氨酸學(xué)說(shuō)、精氨酸學(xué)及剪應(yīng)力學(xué)說(shuō)等。從大量冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病患者的冠狀動(dòng)脈的病理解剖發(fā)現(xiàn):動(dòng)脈粥樣硬化病變多發(fā)生在血管分叉、開(kāi)口和彎曲處,呈現(xiàn)局部高發(fā)的特點(diǎn),很難用全身因素加以解釋。這些部位的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)是和全身是不一樣的。這也提示我們:血流動(dòng)力學(xué)特性的改變是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中不可忽略的重要高危因素。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致了什么樣的血流動(dòng)力學(xué)改變和其如何影響動(dòng)脈粥樣硬化病理過(guò)程的發(fā)生發(fā)展(科學(xué)問(wèn)題一)。動(dòng)脈血管處于這種異常的血流狀態(tài)產(chǎn)生適應(yīng)性保護(hù)反應(yīng)和適應(yīng)性加重反應(yīng)。動(dòng)脈血管內(nèi)膜的內(nèi)皮細(xì)胞是對(duì)這種異常血流狀態(tài)最直接和最重要的反應(yīng)元件細(xì)胞。如何篩查這樣的適應(yīng)性的保護(hù)性反應(yīng)分子及其是否可以成為干預(yù)和逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的靶標(biāo)分子(科學(xué)問(wèn)題二)冠狀動(dòng)脈的血流速度快、如何達(dá)到特異性的靶向遞送適應(yīng)性保護(hù)分子達(dá)到治療效果是一個(gè)重要的工具問(wèn)題,同時(shí)也是解決冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病靶向藥物遞送系統(tǒng)開(kāi)發(fā)的工程難題(科學(xué)問(wèn)題三)大量的文獻(xiàn)報(bào)道,在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病理情況下,異常的血流狀態(tài)對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞的功能和內(nèi)膜下炎癥穩(wěn)態(tài)、內(nèi)膜增生具有重要作用,同時(shí)介導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞、免疫細(xì)胞等歸巢到動(dòng)脈粥樣硬化斑塊下參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的病理進(jìn)程。表達(dá)譜芯片是常用于高通量評(píng)價(jià)刺激因子對(duì)于細(xì)胞全面影響的評(píng)價(jià)工具,同時(shí)也在疾病的解析和靶標(biāo)分子的篩選方面起著重要的作用。細(xì)胞自組裝是利用正負(fù)電荷相互吸引和細(xì)胞表面帶有負(fù)電荷的原理在細(xì)胞表面負(fù)載藥物分子的工程學(xué)方法。我們根據(jù)以上的研究背景提出我們的科學(xué)假說(shuō)“通過(guò)內(nèi)皮祖細(xì)胞層層自組裝適應(yīng)性保護(hù)因子歸巢到動(dòng)脈粥樣硬化組織達(dá)到逆轉(zhuǎn)治療動(dòng)脈粥樣硬化斑塊”圍繞這三個(gè)重要的科學(xué)問(wèn)題和假設(shè),基于以上研究背景我們擬展開(kāi)以下三個(gè)方面進(jìn)行深入的研究:一、動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊異常血流狀態(tài)歸巢EPC及機(jī)制研究LSS促進(jìn)EPCs歸巢進(jìn)入斑塊�？赡艿臋C(jī)制是(a)流體剪切應(yīng)力可以通過(guò)上調(diào)血漿血小板釋放的腺苷水平來(lái)刺激誘導(dǎo)EPCs動(dòng)員。(b)LSS可引起內(nèi)皮細(xì)胞的損傷,增加血小板活化分子和粘附分子的表達(dá),從而誘導(dǎo)血小板聚集在LSS地區(qū)。(C)流體剪切應(yīng)力刺激誘導(dǎo)血小板表達(dá)SDF-1有利于EPCs歸巢斑塊。二、動(dòng)脈粥樣硬化異常血流狀態(tài)保護(hù)性適應(yīng)反應(yīng)分子篩選實(shí)時(shí)RT-PCR芯片顯示,VEGF,PSGL-1,TNC,Thbs4,SOD-1、TNF AIP,PPARγ,PPARα、ApoA1、bcl2a1a表達(dá)水平等方面,LSS顯著高于OSS領(lǐng)域;而明顯高于對(duì)照組。但VEGF和VWF只增加了大約兩倍,這可能不是內(nèi)皮祖細(xì)胞歸巢的主要觸發(fā)機(jī)制。PSGL-1,TNC,以及Thbs4表達(dá)顯著增加可促進(jìn)血小板的粘附和激活。同時(shí),實(shí)時(shí)定量PCR結(jié)果顯示,實(shí)時(shí)定量PCR結(jié)果顯示LSS區(qū)域SDF-1表達(dá)比對(duì)照區(qū)高,是在OSS領(lǐng)域SDF-1表達(dá)的1.24倍。我們通過(guò)文獻(xiàn)對(duì)芯片轉(zhuǎn)錄有差異的蛋白進(jìn)行調(diào)研,發(fā)現(xiàn)這些差異性轉(zhuǎn)錄的基因主要與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化細(xì)胞粘附、歸巢、內(nèi)膜炎癥穩(wěn)態(tài)等具有重要作用。這也從另一方面證明冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊導(dǎo)致的不穩(wěn)定血流狀態(tài),近段的低剪切力和遠(yuǎn)段的湍流是引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病理進(jìn)展和斑塊纖維帽不穩(wěn)定破裂的一個(gè)重要原因。通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)調(diào)研和結(jié)合表達(dá)譜芯片結(jié)果的解析,我們篩選到Netrin-1可以作為重要的適應(yīng)性保護(hù)分子。Netrin-1可以促進(jìn)神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)和長(zhǎng)入,而且能夠促進(jìn)新生血管的萌芽和新生。對(duì)血管組織和神經(jīng)組織同時(shí)具有重要的作用。體外研究表明,Netrin-1可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖,遷移和分化成為毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞從而新生血管。Netrin-1對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化的病理過(guò)程產(chǎn)生了重要的作用。對(duì)于調(diào)節(jié)內(nèi)膜下炎癥和免疫穩(wěn)態(tài)發(fā)揮了重要作用。三、構(gòu)建明膠/透明質(zhì)酸自組裝負(fù)載Netrin-1的EPCs靶向治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化我們成功構(gòu)建明膠、透明質(zhì)酸層層自組裝、負(fù)載Netrin-1的內(nèi)皮祖細(xì)胞遞送載體,并且實(shí)驗(yàn)證明了層層自組裝負(fù)載Netrin-1的內(nèi)皮祖細(xì)胞具有一定的靶向趨化動(dòng)脈粥樣硬化炎癥環(huán)境的能力。這說(shuō)明明膠、透明質(zhì)酸層層自組裝、負(fù)載Netrin-1的工程化內(nèi)皮祖細(xì)胞可能是一種非常有希望的靶向遞送藥物至不穩(wěn)定斑塊的治療策略。內(nèi)皮祖細(xì)胞是一種非常有希望的抗冠狀動(dòng)脈粥樣藥物的生物性載體。利用內(nèi)皮祖細(xì)胞作為抗動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的藥物生物載體,相對(duì)于其他常見(jiàn)的化學(xué)合成的藥物遞送系統(tǒng),其具有較好的生物相容性。內(nèi)皮祖細(xì)胞歸巢到動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的特性作為藥物載體具有較高的藥物遞送效率,并且具有較高的藥物負(fù)載效率。細(xì)胞自組裝負(fù)載抗冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊藥物可以更加有效地趨化遷移到動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的內(nèi)膜層達(dá)到緩釋藥物分子的作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R541.4

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本文編號(hào)：2458171