【摘要】：心血管疾病是影響人類健康的常見疾病。其中冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是其主要的致死致殘性疾病,給患者、家庭、社會帶來嚴重的經(jīng)濟和精神負擔(dān)。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是由于冠狀動脈粥樣硬化斑塊狹窄管腔及不穩(wěn)定斑塊破碎引起血栓阻塞血管引起的心肌缺血性疾病。由于冠狀動脈粥樣斑塊及斑塊不穩(wěn)定的病理及發(fā)展機制不清晰,成為治療和逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的重要挑戰(zhàn)。解決冠狀動脈粥樣斑塊發(fā)生發(fā)展和不穩(wěn)定化的分子機制和合適的治療策略成為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病研究中的重中之重。目前認為動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)的產(chǎn)生和發(fā)展是多細胞多因子參與的血管內(nèi)膜的慢性炎癥。關(guān)于粥樣硬化病理的假說包括:內(nèi)皮損傷和脂質(zhì)浸潤學(xué)說、氧化學(xué)說、血栓形成學(xué)說、炎癥學(xué)說、損傷反應(yīng)學(xué)說、單克隆學(xué)說、同型半胱氨酸學(xué)說、精氨酸學(xué)及剪應(yīng)力學(xué)說等。從大量冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的冠狀動脈的病理解剖發(fā)現(xiàn):動脈粥樣硬化病變多發(fā)生在血管分叉、開口和彎曲處,呈現(xiàn)局部高發(fā)的特點,很難用全身因素加以解釋。這些部位的血流動力學(xué)特點是和全身是不一樣的。這也提示我們:血流動力學(xué)特性的改變是導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中不可忽略的重要高危因素。冠狀動脈粥樣硬化導(dǎo)致了什么樣的血流動力學(xué)改變和其如何影響動脈粥樣硬化病理過程的發(fā)生發(fā)展(科學(xué)問題一)。動脈血管處于這種異常的血流狀態(tài)產(chǎn)生適應(yīng)性保護反應(yīng)和適應(yīng)性加重反應(yīng)。動脈血管內(nèi)膜的內(nèi)皮細胞是對這種異常血流狀態(tài)最直接和最重要的反應(yīng)元件細胞。如何篩查這樣的適應(yīng)性的保護性反應(yīng)分子及其是否可以成為干預(yù)和逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的靶標(biāo)分子(科學(xué)問題二)冠狀動脈的血流速度快、如何達到特異性的靶向遞送適應(yīng)性保護分子達到治療效果是一個重要的工具問題,同時也是解決冠狀動脈粥樣硬化性心臟病靶向藥物遞送系統(tǒng)開發(fā)的工程難題(科學(xué)問題三)大量的文獻報道,在冠狀動脈粥樣硬化病理情況下,異常的血流狀態(tài)對于內(nèi)皮細胞的功能和內(nèi)膜下炎癥穩(wěn)態(tài)、內(nèi)膜增生具有重要作用,同時介導(dǎo)內(nèi)皮祖細胞、免疫細胞等歸巢到動脈粥樣硬化斑塊下參與動脈粥樣硬化斑塊的病理進程。表達譜芯片是常用于高通量評價刺激因子對于細胞全面影響的評價工具,同時也在疾病的解析和靶標(biāo)分子的篩選方面起著重要的作用。細胞自組裝是利用正負電荷相互吸引和細胞表面帶有負電荷的原理在細胞表面負載藥物分子的工程學(xué)方法。我們根據(jù)以上的研究背景提出我們的科學(xué)假說“通過內(nèi)皮祖細胞層層自組裝適應(yīng)性保護因子歸巢到動脈粥樣硬化組織達到逆轉(zhuǎn)治療動脈粥樣硬化斑塊”圍繞這三個重要的科學(xué)問題和假設(shè),基于以上研究背景我們擬展開以下三個方面進行深入的研究:一、動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊異常血流狀態(tài)歸巢EPC及機制研究LSS促進EPCs歸巢進入斑塊�？赡艿臋C制是(a)流體剪切應(yīng)力可以通過上調(diào)血漿血小板釋放的腺苷水平來刺激誘導(dǎo)EPCs動員。(b)LSS可引起內(nèi)皮細胞的損傷,增加血小板活化分子和粘附分子的表達,從而誘導(dǎo)血小板聚集在LSS地區(qū)。(C)流體剪切應(yīng)力刺激誘導(dǎo)血小板表達SDF-1有利于EPCs歸巢斑塊。二、動脈粥樣硬化異常血流狀態(tài)保護性適應(yīng)反應(yīng)分子篩選實時RT-PCR芯片顯示,VEGF,PSGL-1,TNC,Thbs4,SOD-1、TNF AIP,PPARγ,PPARα、ApoA1、bcl2a1a表達水平等方面,LSS顯著高于OSS領(lǐng)域;而明顯高于對照組。但VEGF和VWF只增加了大約兩倍,這可能不是內(nèi)皮祖細胞歸巢的主要觸發(fā)機制。PSGL-1,TNC,以及Thbs4表達顯著增加可促進血小板的粘附和激活。同時,實時定量PCR結(jié)果顯示,實時定量PCR結(jié)果顯示LSS區(qū)域SDF-1表達比對照區(qū)高,是在OSS領(lǐng)域SDF-1表達的1.24倍。我們通過文獻對芯片轉(zhuǎn)錄有差異的蛋白進行調(diào)研,發(fā)現(xiàn)這些差異性轉(zhuǎn)錄的基因主要與冠狀動脈粥樣硬化細胞粘附、歸巢、內(nèi)膜炎癥穩(wěn)態(tài)等具有重要作用。這也從另一方面證明冠狀動脈粥樣硬化斑塊導(dǎo)致的不穩(wěn)定血流狀態(tài),近段的低剪切力和遠段的湍流是引起冠狀動脈粥樣硬化病理進展和斑塊纖維帽不穩(wěn)定破裂的一個重要原因。通過對文獻調(diào)研和結(jié)合表達譜芯片結(jié)果的解析,我們篩選到Netrin-1可以作為重要的適應(yīng)性保護分子。Netrin-1可以促進神經(jīng)軸突的生長和長入,而且能夠促進新生血管的萌芽和新生。對血管組織和神經(jīng)組織同時具有重要的作用。體外研究表明,Netrin-1可以刺激內(nèi)皮細胞增殖,遷移和分化成為毛細血管的內(nèi)皮細胞從而新生血管。Netrin-1對于動脈粥樣硬化的病理過程產(chǎn)生了重要的作用。對于調(diào)節(jié)內(nèi)膜下炎癥和免疫穩(wěn)態(tài)發(fā)揮了重要作用。三、構(gòu)建明膠/透明質(zhì)酸自組裝負載Netrin-1的EPCs靶向治療冠狀動脈粥樣硬化我們成功構(gòu)建明膠、透明質(zhì)酸層層自組裝、負載Netrin-1的內(nèi)皮祖細胞遞送載體,并且實驗證明了層層自組裝負載Netrin-1的內(nèi)皮祖細胞具有一定的靶向趨化動脈粥樣硬化炎癥環(huán)境的能力。這說明明膠、透明質(zhì)酸層層自組裝、負載Netrin-1的工程化內(nèi)皮祖細胞可能是一種非常有希望的靶向遞送藥物至不穩(wěn)定斑塊的治療策略。內(nèi)皮祖細胞是一種非常有希望的抗冠狀動脈粥樣藥物的生物性載體。利用內(nèi)皮祖細胞作為抗動脈粥樣硬化斑塊的藥物生物載體,相對于其他常見的化學(xué)合成的藥物遞送系統(tǒng),其具有較好的生物相容性。內(nèi)皮祖細胞歸巢到動脈粥樣硬化斑塊的特性作為藥物載體具有較高的藥物遞送效率,并且具有較高的藥物負載效率。細胞自組裝負載抗冠狀動脈粥樣硬化斑塊藥物可以更加有效地趨化遷移到動脈粥樣硬化斑塊的內(nèi)膜層達到緩釋藥物分子的作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R541.4

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本文編號：2458171