【摘要】：目的：本研究通過(guò)建立單中心及多中心系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)肺動(dòng)脈高壓(SLE-PAH)研究隊(duì)列,探討疾病的基線特征、危險(xiǎn)因素、預(yù)后因素及療效預(yù)測(cè)因素,同時(shí)尋找SLE-PAH診斷及預(yù)后生物標(biāo)志物。本研究旨在為SLE-PAH的早期診斷、預(yù)后評(píng)估及個(gè)體化分層治療策略提供研究證據(jù)。方法：回顧性收集北京協(xié)和醫(yī)院及全國(guó)13家結(jié)締組織病相關(guān)肺動(dòng)脈高壓診治中心基于右心漂浮導(dǎo)管(RHC)確診SLE-PAH患者的基線及隨訪資料。首先進(jìn)行橫斷面疾病基線特征描述,進(jìn)一步納入同期入組CSTAR數(shù)據(jù)庫(kù)的狼瘡非PAH患者進(jìn)行病例對(duì)照分析,通過(guò)Logestic回歸尋找SLE-PAH發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。以死亡為主要臨床終點(diǎn),達(dá)標(biāo)為次要臨床終點(diǎn),進(jìn)行預(yù)后研究,繪制Kaplan-Meier曲線,并通過(guò)Cox回歸尋找獨(dú)立預(yù)后因素。最后進(jìn)行治療觀察研究,根據(jù)患者基線治療方案將患者分為非PAH靶向治療組和PAH靶向治療組,進(jìn)行短期療效評(píng)估,進(jìn)一步通過(guò)病例對(duì)照研究,尋找治療有效的預(yù)測(cè)因素�；A(chǔ)研究方面,通過(guò)酶聯(lián)免疫反應(yīng)檢測(cè)內(nèi)皮素受體抗體(ERAb)、骨形成蛋白(BMP)受體抗體(包括抗BMPR2抗體、抗ALK1抗體、抗BMPR1A抗體)、生長(zhǎng)分化因子15(GDF-15)在健康對(duì)照、SLE非PAH及SLE-PAH患者血清表達(dá)水平,進(jìn)一步結(jié)合臨床數(shù)據(jù),探討上述蛋白與SLE-PAH診斷及預(yù)后相關(guān)性。結(jié)果：?jiǎn)沃行难芯筷?duì)列共納入SLE-PAH患者155例,多中心研究隊(duì)列共納入SLE-PAH患者310例。臨床研究部分：1、基線特征研究結(jié)果：?jiǎn)沃行募岸嘀行难芯勘砻?SLE-PAH中女性所占比例分別為98%、99%,基線年齡分別為34.2±8.4歲、34.84±9.9歲,RHC早期診斷率分別為36.6%、41.6%,肺動(dòng)脈平均壓分別為46.43±11.2mmHg、46.4±12.0mmHg,基線糖皮質(zhì)激素使用率分別為100%、99.4%,基線免疫抑制劑使用率分別為92.3%、96.1%,基線PAH靶向藥使用率分別為62.7%、69.4%。2、危險(xiǎn)因素研究結(jié)果：合并間質(zhì)性肺病(P0.001,OR=3.407,95%CI[2.117-5.483])、漿膜炎(P0.001,OR=5.105,95%CI[3.214-8.109])、抗U1RNP抗體陽(yáng)性(P0.001,OR=12.755,95%CI[8.7867-18.517])、抗SSA抗體陽(yáng)性(P0.001,OR=4.736,95%CI[3.308-6.779])以及DLCO/Pred70%(P0.001,OR=9.538,95%CI[6.106-14.900])為SLE患者發(fā)生PAH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,SLEDAI增高為SLE-PAH獨(dú)立保護(hù)因素(P0.001,OR=0.882,95%CI[0.852-0.912])。3、生存分析研究結(jié)果：SLE-PAH患者1,3,5年生存率分別為92.0-94.9%、84.7-85.6%及73.0-73.9%。單中心結(jié)果表明,RAP5 mmHg為SLE-PAH的獨(dú)立死亡預(yù)后因素(P=0.046,HR=0.285,95%CI[0.083,0.979])。多中心結(jié)果表明,CI2.5 L/min×m2(P=0.019,HR=0.466,95%CI[0.247,0.880)及RAP≤10mmHg(P=0.032,HR=0.473,95%CI[0.238,0.938])為SLE-PAH的獨(dú)立死亡預(yù)后因素。4、達(dá)標(biāo)預(yù)后研究結(jié)果：SLE-PAH患者1、3、5年達(dá)標(biāo)率分別為31.6-44.8%、54.3-62.8%、63.2-68.9%。單中心結(jié)果表明,RHC早期診斷(P=0.028,HR=1.651,95%CI[1.056,2.580])、低補(bǔ)體(P=0.038,HR=1.633,95%CI[1.028,2.592])及CI≥2.5 L/min×m2(P=0.026,HR=1.830,95%CI[1.075,3.116])為SLE-PAH的獨(dú)立達(dá)標(biāo)預(yù)后因素。多中心結(jié)果表明,漿膜炎(P=0.002,HR=1.802,95%CI[1.231,2.639])、CI2.5 L/minxm2(P=0.008,HR=1.782,95%CI[1.165,2.724])及6MWD380米(P=0.001,HR=0.490,95%CI[0.318,0.756])為SLE-PAH的獨(dú)立達(dá)標(biāo)預(yù)后因素；5、治療觀察分析結(jié)果：基線PAH靶向治療組患者具有血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)差、PAH病情重的特點(diǎn)。定義的治療有效指標(biāo)可用于評(píng)價(jià)患者病情的整體狀況,且短期治療療效可提示患者長(zhǎng)期預(yù)后。SLE-PAH患者病情活動(dòng)、基線PAH病情較輕、PAH病程短、PAH可逆程度大的患者可能通過(guò)治療獲益。SLE-PAH治療達(dá)標(biāo)后減停PAH靶向藥物的7位患者停藥后PAH仍處于持續(xù)達(dá)標(biāo)狀態(tài)；生物標(biāo)志物研究部分：1ERAb陰性組患與陽(yáng)性組患者生存曲線無(wú)顯著差異。ERAb陽(yáng)性組患者達(dá)標(biāo)率明顯高于陰性組患者(P=0.060,HR=2.330,95%CI[0.9,3.7])。2抗BMPR1A抗體在SLE-PAH組水平顯著升高,抗BMPR1A抗體與患者生存及達(dá)標(biāo)尚未發(fā)現(xiàn)明確相關(guān)性。3GDF-15在SLE-PAH患者中顯著升高。GDF-15≥1200pg/ml是患者死亡的預(yù)后因素(P=0.042,HR=4.961,95%CI[0.8-27.9])。結(jié)論：本研究建立了目前世界范圍最大的通過(guò)RHC確診SLE-PAH單病種研究隊(duì)列,獲得了疾病的基線描述特征及發(fā)病危險(xiǎn)因素,提示針對(duì)具有PAH高危因素(合并肺間質(zhì)病、抗U1RNP陽(yáng)性、抗SSA陽(yáng)性、DLCO70%Pred)的SLE患者進(jìn)行PAH亞臨床期監(jiān)測(cè)及篩查,可實(shí)現(xiàn)疾病早期診斷,提高患者臨床預(yù)后。進(jìn)一步獲得SLE-PAH1、3、5年生存率及生存預(yù)后因素(CI≥2.5 L/min×m2, RAP≤5-10mmHg),以及1、3、5年達(dá)標(biāo)率及達(dá)標(biāo)預(yù)后因素(低補(bǔ)體、漿膜炎、CI≥2.5 L/min×m2、6MWD380米、RHC早期診斷),提示針對(duì)存在預(yù)后不良因素的SLE-PAH患者早期進(jìn)行嚴(yán)密的病情觀察及強(qiáng)化治療,可能改善遠(yuǎn)期預(yù)后。SLE-PAH患者心功能較好的患者更容易通過(guò)免疫抑制治療獲益,心功能差、PAH病程長(zhǎng)、合并肺間質(zhì)病患者應(yīng)早起開(kāi)始強(qiáng)化聯(lián)合治療。SLE-PAH潛在的新型診斷標(biāo)志物為BMPR1A、GDF-15、達(dá)標(biāo)預(yù)測(cè)標(biāo)志物為ERAb、生存預(yù)測(cè)標(biāo)志物為GDF-151200pg/ml。本研究為SLE-PAH的早期診斷、預(yù)后評(píng)估及個(gè)體化分層治療策略及生物標(biāo)志物的鑒定提供了研究證據(jù)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R593.241;R544.1

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本文編號(hào)：2449981