【摘要】：背景和目的：心外膜脂肪組織(Epicardial adipose tissue, EAT)為直接沉積在心包和冠狀動脈血管周圍的脂肪組織,其與心臟及冠狀動脈的聯(lián)系最為緊密。研究表明,EAT與冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成和成分,以及管腔狹窄程度和鈣化進展密切相關(guān)。但EAT體積增加是否可促進支架再狹窄(In-stent restenosis, ISR)及冠狀動脈粥樣硬化高危斑塊進展,目前仍較少有人研究。而且,目前針對EAT作為治療靶點的研究也較少。本研究旨在以冠狀動脈CT成像(Coronary computed tomography angiogrphy, CCTA)作為冠狀動脈粥樣硬化和EAT體積的無創(chuàng)性影像學評價方法,探討EAT體積增加與支架再狹窄和冠狀動脈粥樣硬化高危斑塊進展的相關(guān)性；并以奧美沙坦酯作為治療藥物,探討其對EAT體積的影響,以及其在調(diào)節(jié)EAT活性因子分泌、改善冠狀動脈粥樣硬化方面的作用。內(nèi)容與方法：第一部分選擇2011年10月至2014年12月于我院行CCTA檢查的可疑冠心病患者,并于1個月內(nèi)在我院首次接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(Percutaneous coronary intervention, PCI),1年左右再次行冠狀動脈造影檢查(Coronary angiography, CAG)隨訪支架內(nèi)通暢情況,按入組排除標準,最終共納入364例患者。根據(jù)支架通暢與否，，將患者分為ISR組(46例)和NISR組(318例),對ISR相關(guān)變量進行單因素和多因素回歸分析。第二部分選擇2013年5月至2015年4月于我院行CCTA檢查的冠心病患者,并于1年左右再次行CCTA檢查隨訪冠狀動脈粥樣硬化高危斑塊進展情況,按入組排除標準,最終共納入284例患者。根據(jù)高危斑塊進展與否,將患者分為斑塊進展組(52例)和非進展組(232例),對斑塊進展相關(guān)變量進行單因素和多因素回歸分析。第三部分將30只新西蘭大白兔按隨機方法分成高脂組(n=10)，奧美沙坦酯低劑量組(n=10)和奧美沙坦酯高劑量組(n=10),3組均給予高脂飼料飼養(yǎng)12周,建立動脈粥樣硬化模型。模型建立成功后,奧美沙坦酯低劑量組在高脂飼料基礎(chǔ)上加用奧美沙坦酯片(5mg/Kg/d),奧美沙坦酯高劑量組在高脂飼料基礎(chǔ)上加用奧美沙坦酯片(15mg/Kg/d),所有新西蘭大白兔共飼養(yǎng)16周后采血并處死留取病理標本。測量新西蘭大白兔體重變化情況及檢測血脂變化情況。留取EAT、冠狀動脈及主動脈標本行HE染色,觀察各組EAT中脂肪細胞及動脈形態(tài)變化；行Western blot免疫印跡檢測EAT中’NF-α和脂聯(lián)素蛋白表達水平；行RT-PCR檢測EAT中TNF-α、脂聯(lián)素、IL-6和ACE2 mRNA表達水平。結(jié)果：第一部分：ISR組的EAT體積明顯高于NISR組(154.5±74.6 ml vs.131.0±52.2 ml,P0.001)。ROC曲線識別ISR的診斷臨界值為EAT體積≥126.42 ml[敏感度和特異度分別為63.0%和45.0%,曲線下面積(AUC)為0.591,95%CI：0.593-0.680,P=0.046]。多因素回歸分析進一步校正了傳統(tǒng)危險因素后,EAT體積≥126.42 m1仍是1年隨訪時ISR的危險預測因素[OR(95%CI):2.497(1.163-5.360),P=0.019]。按照ROC曲線推薦的EAT診斷臨界值對患者進行分組分析,結(jié)果顯示,EAT體積≥126.42 ml組患者ARBs藥物的應用率明顯低于EAT體積126.42 ml組,且其ISR發(fā)生率顯著增高。第二部分：斑塊進展組的EAT體積明顯高于非進展組(172.24±56.24 ml vs. 129.50±47.78 ml,P0.001)。ROC曲線識別斑塊進展的診斷臨界值為EAT體積≥121.38 ml(敏感度和特異度分別為86.5%和47.8%,AUC為0.722,95%CI：0.644-0.800,P0.001)。多因素回歸分析進一步校正了年齡、BMI、高血壓、吸煙、糖尿病和總膽固醇等傳統(tǒng)危險因素后,EAT體積≥121.38 ml仍是斑塊進展的危險預測因素[OR(95%CI):5.178(2.083-12.871),P0.001]。第三部分：16周末,奧美沙坦酯低劑量和高劑量組兔主動脈和冠狀動脈內(nèi)膜／中膜面積較高脂組顯著減小(P0.001),尤以高劑量組減小最為明顯。奧美沙坦酯低劑量和高劑量組兔EAT中脂肪細胞的平均面積較高脂組明顯減小(P0.001),其中高劑量組改變最為明顯。奧美沙坦酯低劑量和高劑量組兔EAT中脂聯(lián)素蛋白表達水平較高脂組明顯增高(P0.05),其中高劑量組改變更明顯；奧美沙坦酯低劑量組兔EAT中]fNF-α蛋白表達水平較高脂組呈降低趨勢,但無明顯差異,而奧美沙坦酯高劑量組較高脂組則顯著降低(P0.05)。RT-PCR檢測結(jié)果顯示,奧美沙坦酯低劑量和高劑量組兔EAT中TNF-α和IL-6 mRNA表達較高脂組降低,而脂聯(lián)素和ACE2 mRNA表達則較高脂組升高,其中尤以高劑量組改變最為明顯。結(jié)論：1、以CCTA作為冠狀動脈粥樣硬化和EAT體積的影像學評價方法,發(fā)現(xiàn)EAT體積≥126.42 ml是1年隨訪時ISR的危險預測因素。EAT沉積增加可能是ISR的早期預警因素,我們應該更加關(guān)注PCI術(shù)后植入藥物洗脫支架患者的EAT體積。2、以CCTA作為冠狀動脈粥樣硬化和EAT體積的影像學評價方法,發(fā)現(xiàn)EAT體積與高危斑塊進展具有明顯相關(guān)性,EAT體積≥121.38 ml是冠狀動脈粥樣硬化高危斑塊進展的危險預測因素。EAT可能成為藥物干預的靶點,降低EAT體積可能達到穩(wěn)定斑塊并抑制冠狀動脈動脈粥樣硬化進展的作用。3、奧美沙坦酯治療可顯著減輕動脈粥樣硬化的程度,其與降低EAT體積有關(guān)；奧美沙坦酯可能通過下調(diào)EAT中炎性因子TNF-α和IL-6的表達水平,同時上調(diào)脂聯(lián)素和ACE2的表達水平,而達到降低脂肪體積和調(diào)節(jié)EAT中活性因子分泌,并最終達到抗動脈粥樣硬化的作用。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R541.4

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本文編號：2432096