【摘要】：背景冠心病(coronary heart disease,CHD)已成為當(dāng)今嚴(yán)重危害人類健康、影響人們生活質(zhì)量的最常見心血管疾病之一。在歐洲,心血管疾病導(dǎo)致近410萬人死亡,其中超過三分之一是由冠心病引起的。這種疾病的影響也存在于中國(guó)人群中。冠心病的危險(xiǎn)因素包括吸煙、超重、高血壓、高脂血癥等。然而,只有一部分具有危險(xiǎn)因素的個(gè)體會(huì)患有冠心病,這表明遺傳易感性可能在CHD的發(fā)展中起著重要的作用。在動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展過程中,氧化和炎癥扮演著重要角色。低密度脂蛋白(Low-Density Lipoprotein,LDL)中的磷脂被氧化脂質(zhì)(如脂肪酸)氧化,產(chǎn)生的過氧化物導(dǎo)致輕微修飾的LDL的產(chǎn)生,并啟動(dòng)一系列步驟形成早期的脂紋。脂質(zhì)過氧化物的不斷形成和聚集,最終將加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。而高密度脂蛋白則被認(rèn)為具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用,主要是由于其具有促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)、抗氧化、抗炎的功能。高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)所含的幾種酶類參與了它的此項(xiàng)功能,脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2.Lp-PLA2)即是其中一種。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)因能水解血小板活化因子故曾被稱為血小板活化因子乙酰水解酶,它是磷脂酶A2超家族的一個(gè)亞類,相對(duì)分子質(zhì)量為45.4 kDa(441個(gè)氨基酸),編碼Lp-PLA2的基因位于染色體的6p21.2-p12。一方面,LA-PLA2能將血小板活化因子水解為無活性的溶血-血小板活化因子,故能減少炎癥和血栓的形成,起到抗動(dòng)脈粥樣硬化作用;但是另一方面,研究發(fā)現(xiàn),Lp-PLA2還能水解氧化磷脂產(chǎn)生溶血磷脂酞膽堿(lyso-PC)和自由氧化脂肪酸,而這些物質(zhì)均具有促動(dòng)脈粥樣硬化的作用。遺傳學(xué)的研究顯示Lp-PLA2活性62%是受基因因素的影響,因此本研究擬研究Lp-PLA2基因多態(tài)性與中國(guó)人CHD的相關(guān)性,并且研究Lp-PLA2基因多態(tài)性不同表型對(duì)冠心病的病程進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸的影響,為CHD的診斷及治療提供新的靶標(biāo)。目的1.研究中國(guó)漢族人群冠心病患者和健康對(duì)照人群中Lp-PLA2 V279F,I198T,R92H和A379V多態(tài)性位點(diǎn)的分布特點(diǎn),比較冠心病患者和健康人群之間上述兩個(gè)位點(diǎn)基因型和基因頻率的差異;2.研究冠心病患者Lp-PLA2基因V279F,I198T,R92H和A379V多態(tài)性與冠心病易感性的關(guān)系。進(jìn)而揭示Lp-PLA2在冠心病發(fā)病過程中發(fā)揮的作用。方法1.收集經(jīng)冠脈造影確診或有心梗病史的冠心病患者及同期體檢的健康對(duì)照。收集各研究對(duì)象的冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素相關(guān)信息,包括年齡、性別、吸煙史、家族史以及既往病史(高血壓、糖尿病或血脂異常等病史)等;收集病情嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)指標(biāo),包括心肌梗死病史、冠脈病變嚴(yán)重程度等;2.經(jīng)靜脈采取空腹血樣,提取DNA;3.Lp-PLA2基因V279F,I198T,R92H和A379V位點(diǎn)的基因型檢測(cè),對(duì)上述兩個(gè)位點(diǎn)的基因型和等位基因在冠心病組和正常對(duì)照組的頻率進(jìn)行比較分析;4.對(duì)上述基因位點(diǎn)多態(tài)性與臨床表型的相關(guān)性進(jìn)行分析。結(jié)果第一階段1.按照Gensini積分及冠心病臨床分型,所分亞組的I198T和V279F基因型頻率及其等位基因頻率與對(duì)照組無差異。2.單支冠脈病變者IT+TT基因型和VF+FF基因型及其等位基因F頻率高于對(duì)照組,而多支病變者則與對(duì)照組無差異。3.亦未發(fā)現(xiàn)I198T和V279F不同基因型在血脂水平及高血壓、糖尿病患者比例上有差別。第二階段1.RH+HH基因型,RH基因型和H等位基因和冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)(P =0.005,P = 0.009,and P = 0.003),與此同時(shí)未能觀察到V279F或I198T與冠心病之間的關(guān)聯(lián)(A379V由于偏離了 hardy-weinberg平衡未進(jìn)行分析)。2.對(duì)CHD的混雜危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)整后,R92H和CHD間的關(guān)聯(lián)仍然存在(P =0.001)。3.分層分析顯示高齡,高血壓,非吸煙,非糖尿病和男性等可以提高冠心病的風(fēng)險(xiǎn)(P = 0.015,P = 0.001,P = 0.001,P = 0.002,P = 0.004)。同時(shí)我們也觀察到RH+HH基因型冠心病患者體內(nèi)的保護(hù)因子HDL-C水平較RR基因型冠心病患者更低(P = 0.047)。4.單倍型分析發(fā)現(xiàn)HVI和RVT單倍型比其他單倍型帶來更多有害影響(P =2.538×10-3,P = 0.031)。結(jié)論1.Lp-PLA2基因I198T及V279F基因多態(tài)性與冠心病沒有相關(guān)性。2.Lp-PLA2基因R92H與冠心病相關(guān):(1)Lp-PLA2基因R92H的H等位基因與冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān),冠心病組的RH基因頻率明顯高于對(duì)照組。高密度脂蛋白膽固醇平均值在RR和RH + HH兩組之間有顯著差異。(2)Lp-PLA2基因R92H分析,男性患者和65歲以上的患者有更高的冠心病風(fēng)險(xiǎn),不吸煙與吸煙者相比帶來更大危害。高血壓帶來更高的冠心病風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于糖尿病亞組分層,差異只存在于無糖尿病組。(3)相對(duì)于其他單倍型,HVI和RVT顯著增加冠心病的風(fēng)險(xiǎn),而RFT和RVI則與降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R541.4

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本文編號(hào)：2398633