【摘要】：研究背景：心臟的正常生理功能受自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié),支配心臟的自主神經(jīng)系統(tǒng)包括交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng),一般來說,副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)對心臟的作用是拮抗的,交感神經(jīng)興奮時,末梢釋放的去甲腎上腺素與心肌細(xì)胞膜上的腎上腺素能β受體結(jié)合,可導(dǎo)致心率加快,房室交界傳導(dǎo)加速、心肌收縮力加強(qiáng)。這些作用分別稱為正性變時作用、正性變力作用、正性變傳導(dǎo)作用；當(dāng)副交感神經(jīng)興奮時,節(jié)后神經(jīng)元末梢釋放的遞質(zhì)乙酰膽堿與心肌細(xì)胞膜上的M型膽堿能受體結(jié)合,可導(dǎo)致心率減慢、房室傳導(dǎo)延遲和心肌收縮力減弱,甚至出現(xiàn)房室傳導(dǎo)阻滯,這些作用即負(fù)性的變時、變傳導(dǎo)和變力作用,在正常情況下,它們相互協(xié)調(diào),使心臟在生物電和機(jī)械運動上實現(xiàn)同步而成為一個“合胞體”,實現(xiàn)心臟正常的泵血功能。許多病理狀態(tài)則會引起心臟自主神經(jīng)病變,從而影響心臟的正常功能,糖尿病和心肌梗死是常見的引起心臟自主神經(jīng)病變的疾病。2015年國際糖尿病聯(lián)合會(International Diabetes Federation, IDF)在布魯塞爾舉行的世界糖尿病日中公布的數(shù)據(jù)顯示：目前全球有4.15億糖尿病(diabetes mellitus, DM)成年患者,另外還有3.18億人存在患糖尿病的風(fēng)險。目前糖尿病死亡率大于艾滋病、結(jié)核病和瘧疾死亡率的總和,大約每6秒就有一個糖尿病患者死亡。糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝型疾病。長期高血糖狀態(tài),可以引起各種組織,包括心臟、腎、血管、眼以及神經(jīng)的慢性損傷和功能障礙。在糖尿病導(dǎo)致的組織損傷中,糖尿病心臟自主神經(jīng)病變(diabetic cardiac autonomic neuropathy, DCAN)是最為隱蔽和嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。臨床流行病學(xué)研究顯示大約三分之一的糖尿病患者并發(fā)DCAN,且隨病程的延長其發(fā)病率呈增加趨勢,其伴發(fā)的惡性心律失常甚至心源性猝死的發(fā)生率也明顯增加,嚴(yán)重威脅糖尿病患者的生命。一系列臨床研究證實DCAN早期以心臟迷走神經(jīng)損害為主,另有研究通過核素顯像技術(shù)證實在合并DCAN的大鼠心臟中存在交感神經(jīng)分布的不均衡性現(xiàn)象。上述研究提示,糖尿病可導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)損害及支配失衡,這可能與糖尿病患者室性心律失常高發(fā)密切相關(guān),但目前尚缺乏DCAN神經(jīng)損害的特點及確切的解剖學(xué)證據(jù)方面的研究。本研究第一部分利用組織學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)探討糖尿病大鼠在不同病程心臟交感和副交感神經(jīng)的解剖學(xué)變化,并進(jìn)行心臟電生理學(xué)方面的研究,以期探討糖尿病心臟自主神經(jīng)病變與心律失常的關(guān)系。支配心臟的自主神經(jīng)具有較高的可塑性,在心血管疾病的不同階段交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)的活性有所變化。MI后心臟自主神經(jīng)包括交感神經(jīng)和膽堿能神經(jīng)重新分布,以交感神經(jīng)再生為主,交感神經(jīng)活性增加的同時迷走神經(jīng)活性降低,造成心臟自主神經(jīng)支配的不均衡分布。因此,心梗誘發(fā)的心臟自主神經(jīng)異常會導(dǎo)致交感神經(jīng)過度興奮,降低室性心律失常的閾值,出現(xiàn)危及生命的室性心動過速和室顫。心肌梗死后心臟神經(jīng)再支配分布由神經(jīng)生長因子(nerve growth factor, NGF)決定,也通過如semaphorin 3A(sema 3A)等化學(xué)驅(qū)動因子調(diào)控。sema 3A是一種分泌型蛋白,調(diào)控軸突/樹突生長和神經(jīng)遷移。它觸發(fā)生長錐塌陷,抑制軸突生長,并在神經(jīng)生長、心臟和外周血管張力等方面起重要作用。在本研究第二部分中,通過局部心肌內(nèi)注射慢病毒攜帶的Sema3A-shRNA和靜脈注射重組Sema3A蛋白調(diào)節(jié)心臟Sema3A的表達(dá)來研究Sema3A在梗死心肌中對心臟自主神經(jīng)分布的調(diào)控。我們的數(shù)據(jù)顯示,沉默Sema3A惡化交感神經(jīng)過度支配,增加心肌腎上腺素水平和室性心律失常易感性。相反,外源性補(bǔ)充Sema3A減輕這些異常,并保護(hù)梗死心臟免于室性心律失常發(fā)生。DM與冠狀動脈粥樣硬化心臟病罹患率的增加密切相關(guān),其使冠心病發(fā)病率顯著提高了至少2-4倍而被認(rèn)為是冠心病的等效因子等危癥。此外,流行病學(xué)研究亦顯示,DM合并心肌梗死(myocardial infarction, MI)患者的死亡率明顯高于非DM患者,其中,室性心律失常(ventricular arrhythmias,VAs)及心源猝死(sudden cardiac death, SCD)是DM合并MI患者最常見、最重要的死亡原因,但其中的具體機(jī)制目前仍尚不清楚。我們前期研究發(fā)現(xiàn),糖尿病可導(dǎo)致心臟迷走-交感神經(jīng)支配失衡及神經(jīng)支配在空間上的不均衡,這可能是糖尿病心臟自主神經(jīng)病變導(dǎo)致惡性心律失常事件高發(fā)的重要機(jī)制。此外,近年一系列研究證明MI后心臟自主神經(jīng)存在增生、過度增生即神經(jīng)重構(gòu)現(xiàn)象,交感神經(jīng)的過度增生與MI后期VAs和SCD的發(fā)生關(guān)系密切。但DM基礎(chǔ)上合并MI后是否仍存在交感神經(jīng)重構(gòu),以及是否與糖尿病合并心肌梗死患者室性心律失常發(fā)生率較高有關(guān)少有報道。本研究第三部分設(shè)計糖尿病合并心肌梗死的動物模型,觀察糖尿病合并心肌梗死后心臟自主神經(jīng)的變化及其與室性心律失常易發(fā)性的關(guān)系。第一部分糖尿病大鼠心臟自主神經(jīng)病變的特點及其對室性心律失常易感性的影響目的：探討高血糖狀態(tài)對心臟自主神經(jīng)損傷的特點及其對心臟電生理的影響,為DCAN的研究提供神經(jīng)解剖學(xué)證據(jù)。方法：雄性SD大鼠隨機(jī)分為2組：糖尿病組(腹腔注射鏈脲佐菌素(streptozotocin, STZ))及對照組(腹腔注射同等體積的生理鹽水),造模成功后上述兩組再隨機(jī)分為4組：3個月組(Control-3,n=10；STZ-3,n=12)和6個月組(Control-6, n=12;STZ-6,n=12).成模3個月或6個月后所有成活大鼠分別利用心率變異性評估大鼠的電生理特性,并利用程序性電刺激誘發(fā)室性心律失常。利用免疫組化和實時RT-PCR法檢測左心室近端和遠(yuǎn)端膽堿乙�；D(zhuǎn)移酶(choline acetyltransferase,ChAT,標(biāo)記迷走神經(jīng))和酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase,TH,標(biāo)記交感神經(jīng))陽性神經(jīng)纖維及其相應(yīng)的mRNA表達(dá)水平。結(jié)果：STZ-3組糖尿病大鼠ChAT陽性神經(jīng)纖維密度及其mRNA均有不同程度減低,尤以心臟遠(yuǎn)端為著,但TH陽性神經(jīng)纖維未見明顯減少。而STZ-6組大鼠心肌近端及遠(yuǎn)端ChAT、TH陽性神經(jīng)纖維均有明顯降低。反映交感神經(jīng)活性的LF/HF比值在糖尿病大鼠中升高,尤其是STZ-6組糖尿病大鼠。同時,STZ-6組糖尿病大鼠心律失常易感性顯著升高。結(jié)論：糖尿病可導(dǎo)致心臟迷走-交感神經(jīng)支配失衡及神經(jīng)支配在空間上的不均衡,這可能是糖尿病心臟自主神經(jīng)病變導(dǎo)致惡性心律失常事件高發(fā)的重要機(jī)制。第二部分Semaphorin 3A干預(yù)對心肌梗死后心臟自主神經(jīng)重構(gòu)及室性心律失常的影響目的：研究心梗大鼠semaphorin 3A (sema 3A)對心臟自主神經(jīng)的調(diào)控和及其對心梗后室性心律失常(Vas)的影響。方法：為了研究sema3A在梗死后心臟中的作用,在梗死心肌灶周分別注射攜帶Sema3A shRNA的慢病毒(沉默sema3A)及空白病毒,與此同時,靜脈注射重組Sema 3A及空白對照(0.9%NaCl溶液)來驗證sema 3A的潛在治療效果。結(jié)果：與空白心臟相比,梗死心肌sema3A的水平明顯升高。然而,sema 3A沉默導(dǎo)致交感神經(jīng)過度增生,心肌內(nèi)去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)水平增高,室性心律失常易感性增加。與此相反,靜脈內(nèi)注射sema3A則減輕交感神經(jīng)增生,同時改善心臟自主神經(jīng)功能,并降低室性心律失常的易感性。與相應(yīng)對照組相比,心臟梗死面積和心功能無明顯改變。結(jié)論：沉默Sema3A惡化交感神經(jīng)過度支配,增加心肌腎上腺素水平和室性心律失常易感性,相反,外源性補(bǔ)充sema 3A上調(diào)其水平可以改善心電穩(wěn)定性,減少室性心律失常的發(fā)生,改善心肌梗死后的自主神經(jīng)功能失調(diào)。因此,Sema 3A可作為潛在的治療心臟自主神經(jīng)異常致心律失常的靶點。第三部分糖尿病兔心肌梗死后心臟交感神經(jīng)重構(gòu)及其與室性心律失常關(guān)系的研究目的：探討糖尿病合并心肌梗死心臟交感神經(jīng)重構(gòu)的特點及機(jī)制,進(jìn)一步明確糖尿病合并心肌梗死后心臟交感神經(jīng)重構(gòu)與室性心律失常的關(guān)系。方法：選取40只新西蘭兔作為研究對象并隨機(jī)分為4組：對照組,DM組,MI組,DI (DM合并MI)組。心梗模型成模8周后進(jìn)行心臟電生理檢查留取心肌標(biāo)本,利用免疫組化檢測梗死灶周及左室游離壁心肌組織中酪氨酸羥化酶(TH,標(biāo)記交感神經(jīng))陽性神經(jīng)纖維表達(dá)及分布；實時RT-PCR法檢測TH及神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)相應(yīng)mRNA表達(dá)水平。結(jié)果：DI組QTc以及QTcd長于對照組、DM組以及MI組,其室性心律失常易感性也顯著高于其他3組。DM組可觀察到交感神經(jīng)失支配現(xiàn)象,表現(xiàn)為TH陽性神經(jīng)纖維密度降低,MI組TH陽性神經(jīng)纖維密度顯著增加,而DI組TH陽性神經(jīng)纖維密度介于DM組與MI組之間,但陽性神經(jīng)纖維在梗死灶周及左室游離壁分布不均衡,相比于其他組更為紊亂。DI組去甲腎上腺素(epinephrine, NE)含量也介于DM組與MI組之間,與TH陽性神經(jīng)纖維密度趨勢相一致。結(jié)論：DM可導(dǎo)致心臟交感神經(jīng)支配受損,DM基礎(chǔ)上發(fā)生MI后仍可出現(xiàn)心臟交感神經(jīng)再生,但再生程度降低且再生神經(jīng)形態(tài)及空間分布異常,且這種非均質(zhì)性神經(jīng)重構(gòu)可導(dǎo)致心臟電生理紊亂,這可能是糖尿病合并心肌梗死患者室性心律失常高發(fā)的重要機(jī)制。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R541.7
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本文編號：2336599
