【摘要】：研究背景遺傳因素是氯吡格雷反應(yīng)多樣性的重要內(nèi)在機(jī)制之一。既往研究多集中于探討氯吡格雷代謝通路上各基因多態(tài)性位點與氯吡格雷反應(yīng)多樣性導(dǎo)致缺血事件是否相關(guān),而與出血事件的關(guān)聯(lián)性目前尚未明確。研究目的本研究首先擬探討各基因多態(tài)性位點與ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction, STEMI)患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous transluminal coronary intervention, PCI)術(shù)后出血風(fēng)險的相關(guān)性。在確定與出血相關(guān)的SNP位點后,擬建立基因風(fēng)險評分(genetic risk score, GRS),探討GRS對出血風(fēng)險的預(yù)測價值。方法2011年1月到2012年9月,連續(xù)入選中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院診斷為STEMI,并行PCI的患者510例。所有患者于PCI術(shù)后第二天留取血標(biāo)本,進(jìn)行基因檢測。ABCB1與P2RY12基因多態(tài)性位點的數(shù)據(jù)獲自HapMap中國漢族人群數(shù)據(jù)庫(HapMap Data Rel 27 PhaseⅡ+Ⅲ, Feb09, on NCBI B36 assembly, dbSNP b126),進(jìn)行tag SNP挑選；CYP2C19與PON1基因多態(tài)性位點的選擇依據(jù)既往文獻(xiàn)中報道其可能與氯吡格雷代謝或出血事件存在相關(guān)性。使用多重高溫連接酶檢測反應(yīng)技術(shù)(imLDR)進(jìn)行ABCB1、 CYP2C19、PON1、P2RY12基因多態(tài)性位點的分型。所有入選患者均正規(guī)服用雙聯(lián)抗血小板藥物(阿司匹林+氯吡格雷,dual antiplatelet therapy, DAPT)12個月,并進(jìn)行為期一年的臨床隨訪。主要療效終點是主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events, MACE),包括心源性死亡、非致死性心肌梗死(myocardial infarction, MI)、非計劃性靶血管血運(yùn)重建(target vessel revascularization, TVR)和支架內(nèi)血栓(stent thrombosis, ST)。主要安全終點是大出血事件發(fā)生率。大出血事件判斷依據(jù)為出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(bleeding academic research consortium, BARC)發(fā)布的心血管臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)化出血定義,包括3型和5型。結(jié)果本研究共入選STEMI患者503例。平均年齡59+12歲,其中女性占20.9%。所有患者均置入藥物洗脫支架(drug eluting stent,DES)且服用DAPT1年。在PCI術(shù)后1年隨訪期間,共發(fā)生35例(7.0%)缺血事件,46例(9.1%)大出血事件。采用多因素logistic回歸模型校正出血事件常見臨床危險因素之后,攜帶下列SNP位點仍是STEMI患者PCI術(shù)后出血的獨(dú)立預(yù)測因子：ABCB1基因rs1045642(OR=2.486, 95%CI=1.077-5.735,p=0.033),rs7779562(OR=0.433,95%CI=0.219-0.857,p=0.016); P2RY12基因rs6809699(OR=2.445,95%CI=1.156-5.168,p=0.019)；PON1基因rs854560 (OR=0.471,95%CI=0.241-0.921,p=0.028)。假設(shè)每個等位基因?qū)Τ鲅呢暙I(xiàn)相同,建立基因風(fēng)險評分(genetic risk score,GRS)=高危等位基因個數(shù)之和,取值范圍0-8。即對于每個SNP位點來說,低危等位基因純合子為0分,雜合子為1分,高危等位基因純合子為2分。使用多因素logistic回歸模型調(diào)整潛在的混雜因素(年齡、性別、BMI、腎功能、高血壓、高脂血癥、糖尿病、使用質(zhì)子泵抑制劑和替羅非班的情況)之后,GRS仍是STEMI患者PCI術(shù)后發(fā)生出血事件的獨(dú)立預(yù)測因子(OR=1.412,95%CI=1.110-1.797,p=0.005)。GRS聯(lián)合傳統(tǒng)臨床出血高危因素可以顯著提高對出血風(fēng)險的預(yù)測能力,C-統(tǒng)計量(即預(yù)測模型的ROC曲線下面積0.79 vs.0.83,p=0.03)與凈重新分類指數(shù)(net reclassification improvement,NRI:22%,95%CI:6.24%-37.73%,p=0.01)均得到顯著提升。結(jié)論1.攜帶ABCB1基因rs1045642,rs7779562;P2RY12基因rs6809699;PON1基因rs854560是STEMI患者PCI術(shù)后出血的獨(dú)立預(yù)測因子。2.GRS可以在一定程度上預(yù)測STEMI患者PCI術(shù)后BARC≥3型出血事件。3.GRS聯(lián)合傳統(tǒng)臨床高危出血因素可以提高對出血風(fēng)險的預(yù)測能力。研究背景近年來國內(nèi)外研究表明,血栓彈力圖(Thromboelastography, TEG)各參數(shù)對心血管缺血事件具有獨(dú)立預(yù)測價值。然而,對于TEG參數(shù)能否預(yù)測ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction, STEMI)患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous transluminal coronary intervention, PCI)術(shù)后出血風(fēng)險,目前尚未明確。研究目的本研究擬探討TEG各參數(shù)與STEMI患者PCI術(shù)后出血風(fēng)險的相關(guān)性,以期明確TEG參數(shù)對出血風(fēng)險的預(yù)測價值。方法2011年1月到2012年7月,連續(xù)入選中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院診斷為STEMI,并行PCI的患者449例。所有患者于PCI術(shù)后第二天留取血標(biāo)本,進(jìn)行TEG檢測。所有入選患者均正規(guī)服用雙聯(lián)抗血小板藥物(阿司匹林+氯吡格雷)12個月,并進(jìn)行為期一年的臨床隨訪。主要療效終點是主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events, MACE),包括心源性死亡、非致死性心肌梗死(myocardial infarction, MI)、非計劃性靶血管血運(yùn)重建(target vessel revascularization, TVR)和支架內(nèi)血栓(stent thrombosis, ST)。主要安全終點是大出血事件發(fā)生率。大出血事件判斷依據(jù)為出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(bleeding academic research consortium, BARC)發(fā)布的心血管臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)化出血定義,包括3型和5型。結(jié)果本研究共入選STEMI患者449例。平均年齡59±12歲,其中女性占19.8%。所有患者均置入藥物洗脫支架(drug eluting stent, DES)且PCI術(shù)后服用DAPT1年。在1年隨訪期間,共發(fā)生26例(5.8%)缺血事件,其中11例(2.4%)死亡,3例(0.7%)非致死性MI,7例(1.6%)非計劃性FVR,5例(1.1%)ST。發(fā)生大出血事件40例(8.9%),其中8例(1.8%) BARC 3b型出血,32例(7.1%) BARC 3a型出血。ROC曲線分析表明,TEG中ADP抑制率可以在一定程度上預(yù)測STEMI患者PCI術(shù)后BARC≥3b型出血事件(AUC,0.767; 95%CI,0.671-0.863; p=0.010;臨界值≥93.5%)和BARC≥3型出血事件(AUC,0.652; 95%CI,0.574-0.730; p=0.002;臨界值≥92.65%); MAADP、MATHROMBIN對出血事件無預(yù)測價值。在本研究人群中TEG各參數(shù)對缺血事件無顯著預(yù)測價值。使用多因素logistic回歸模型校正出血事件常見臨床危險因素之后,ADP抑制率≥92.65%仍是STEMI患者PCI術(shù)后出血的獨(dú)立預(yù)測因子(OR=4.805,95%CI=1.905-12.123,p=0.001)。結(jié)論1.ADP抑制率≥93.5%是預(yù)測STEMI患者PCI術(shù)后BARC≥3b型出血事件的診斷閾值。2.ADP抑制率≥92.65%是預(yù)測STEMI患者PCI術(shù)后BARC≥3型出血事件的診斷閾值。3.對于STEMI患者PCI術(shù)后,TEG中ADP抑制率可以在一定程度上預(yù)測BARC≥3b型和BARC≥3型出血事件,具有較好的預(yù)測價值。研究背景生長分化因子-15 (growth differentiation factor-15, GDF-15)是轉(zhuǎn)化生長因子β細(xì)胞因子超家族的一個成員。近年來國內(nèi)外研究表明,GDF-15對心血管缺血事件具有獨(dú)立預(yù)測價值。然而,對于GDF-15能否預(yù)測ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction, STEMI)患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous transluminal coronary intervention, PCI)術(shù)后出血風(fēng)險,目前尚未明確。研究目的本研究擬探討血漿GDF-15水平與STEMI患者PCI術(shù)后出血風(fēng)險的相關(guān)性,以期明確GDF-15對出血風(fēng)險的預(yù)測價值,探尋新型出血預(yù)測生物標(biāo)志物。方法2012年7月到2013年6月,連續(xù)入選中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院診斷為STEMI,并行PCI的患者322例。所有患者于PCI術(shù)后第二天留取血標(biāo)本,提取血漿。使用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)檢測研究對象血漿中的GDF-15水平。所有入選患者均正規(guī)服用雙聯(lián)抗血小板藥物(阿司匹林+氯吡格雷)12個月,并進(jìn)行為期一年的臨床隨訪。主要療效終點是主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events, MACE),包括心源性死亡、非致死性心肌梗死(myocardial infarction, MI)、非計劃性靶血管血運(yùn)重建(target vessel revascularization,TVR)和支架內(nèi)血栓(stent thrombosis, ST)。主要安全終點是大出血事件發(fā)生率。大出血事件判斷依據(jù)為出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(bleeding academic research consortium, BARC)發(fā)布的心血管臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)化出血定義,包括3型和5型。結(jié)果本研究共入選STEMI患者322例。平均年齡59+11歲,女性比例占19.9%。所有患者均置入藥物洗脫支架(drug eluting stent, DES)并服用DAPT 1年。在PCI術(shù)后1年隨訪期間,共發(fā)生12例(3.7%)缺血事件,其中1例(0.3%)死亡,5例(1.6%)非致死性MI,3例(0.9%)非計劃性TVR,3例(0.9%)ST。發(fā)生大出血事件28例(8.7%),其中4例(1.2%)BARC3b型出血,24例(7.5%) BARC3a型出血。GDF-15水平在無事件組、缺血組和出血組呈現(xiàn)依次增高趨勢[1173(232-5716)pg/mL vs. 1241(594-3668) pg/mL vs.2094(253-5495)pg/mL, p=0.013]。ROC曲線分析結(jié)果顯示,GDF-15可以在一定程度上預(yù)測STEMI患者PCI術(shù)后出血事件的發(fā)生(AUC=0.682.95%CI:0.570-0.795, p=0.001,臨界值1896.0pg/mL); GDF-15預(yù)測缺血事件的效能較低(AUC=0.585,95%CI:0.431-0.739, p=0.34)。使用多因素logistic回歸模型校正出血事件常見臨床危險因素之后,GDF-151896pg/mL仍是STEMI患者PCI術(shù)后出血的獨(dú)立預(yù)測因子(OR=4.805,95%CI=1.905-12.123, p=0.001)結(jié)論1.對于STEMI患者經(jīng)歷PCI術(shù)后,血漿GDF-15水平在無事件組、缺血組和出血組呈現(xiàn)依次增高趨勢；出血組升高最為顯著。2.校正傳統(tǒng)臨床危險因素之后,GDF-151896.0pg/mL仍是出血事件的獨(dú)立預(yù)測因子。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R542.22

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本文編號：2306890