【摘要】：研究背景：缺氧是與多種心血管疾病相關聯(lián)的基本病理變化,其導致心臟病理性重塑的效應已經得到廣泛證實。轉化生長因子β(TGF-β)信號通路在調節(jié)心臟成纖維細胞(CFs)的生物學功能以及心肌纖維化過程中發(fā)揮了非常關鍵的作用。近期的研究數(shù)據(jù)表明microRNA-101a (miR-101a)能夠抑制心肌梗死后心肌纖維化并且改善了心臟功能。 研究目的：本研究旨在探討心肌組織以及心臟成纖維細胞在缺氧環(huán)境中,miR-101a的表達水平與TGF-β信號通路激活的潛在相關性。 研究方法及結果：大鼠結扎冠狀動脈兩周后,大鼠心臟梗死部位以及梗死交界區(qū)TGF β1與TGF β RI的表達水平均升高。而miR-101a在大鼠心臟梗死部位以及梗死交界區(qū)表達水平下降。缺氧環(huán)境下培養(yǎng)大鼠乳鼠心臟成纖維細胞上調了TGFβ1和TGF β RI的表達水平,同時下調了miR-101a的表達水平。心臟成纖維細胞轉染miR-101a mimic (miR-101a化學合成模擬物)顯著抑制了心臟成纖維細胞中缺氧誘導的TGF β RI和p-Smad3表達上調(而沒有影響TGF β1的表達)、細胞分化以及膠原蛋白含量的表達增加。這種miR-101a的抗纖維化效應在心臟成纖維細胞共轉染AMO-MIR-101a (miR-101a的反義鏈)能夠顯著被抑制。TGFβRI3'UTR的熒光素酶報告結果進一步證實了TGF β RI是miR-101a的靶基因之一。此外,我們的研究結果顯示心臟成纖維細胞轉染miR-101a能夠顯著抑制缺氧誘導的心臟成纖維細胞遷移,同時進一步增強了缺氧誘導的心臟成纖維細胞增殖抑制效應。 結論：我們的研究結果表明miR-101a能夠通過直接抑制心臟成纖維細胞TGFβRI的表達而發(fā)揮其抗纖維化效應。研究結果同時提示miR-101a在TGF-β信號通路誘導的心臟成纖維細胞致纖維化效應過程中多個層面發(fā)揮作用。
[Abstract]:Background: hypoxia is a basic pathological change associated with a variety of cardiovascular diseases and its effects on the rational remodeling of heart disease have been widely confirmed. Transforming growth factor 尾 (TGF- 尾) signaling pathway plays a key role in regulating the biological function of cardiac fibroblast (CFs) and the process of myocardial fibrosis. Recent data suggest that microRNA-101a (miR-101a) can inhibit myocardial fibrosis and improve cardiac function after myocardial infarction. Aim: to investigate the potential correlation between the expression of miR-101a and the activation of TGF- 尾 signal pathway in myocardial tissue and cardiac fibroblasts in hypoxic environment. Methods and results: two weeks after ligation of coronary artery, the expression of TGF 尾 1 and TGF 尾 RI increased in the infarcted area and the infarct junction of the rat. However, the expression of miR-101a in the infarcted area and the infarct junction of the rat heart decreased. The expression of TGF 尾 1 and TGF 尾 RI was up-regulated by cultured rat cardiac fibroblasts in hypoxic environment, and the expression of miR-101a was down-regulated. The expression of TGF 尾 RI and p-Smad3 in cardiac fibroblasts induced by hypoxia was significantly inhibited (but not affected by the expression of TGF 尾 1), cell differentiation and collagen content were increased after transfection of miR-101a mimic (miR-101a chemical synthesis mimic). The anti-fibrosis effect of miR-101a was significantly inhibited by luciferase report of AMO-MIR-101a (antisense chain of miR-101a) cotransfected into cardiac fibroblasts. The results further confirmed that TGF 尾 RI was one of the target genes of miR-101a. In addition, our results show that miR-101a transfection of cardiac fibroblasts can significantly inhibit hypoxia induced cardiac fibroblast migration, and further enhance the hypoxia induced proliferation inhibition of cardiac fibroblasts. Conclusion: our results suggest that miR-101a can directly inhibit the expression of TGF 尾 RI in cardiac fibroblasts. The results also suggest that miR-101a plays an important role in the process of fibroblast fibrosis induced by TGF- 尾 signaling pathway.
【學位授予單位】：華中科技大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R54

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本文編號：2185380