本文選題：慢頻率依賴性長QT綜合癥 + 尖端扭轉(zhuǎn)性室速��； 參考：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文

【摘要】：背景慢頻率依賴性長QT綜合癥并非由于服用某種藥物引起,該類患者通常以出現(xiàn)心室率突然減慢,QTc間期伴隨性延長,發(fā)作尖端扭轉(zhuǎn)性室速或室顫為特點(diǎn)。搶救時植入臨時起搏器并快速起搏可以縮短QTc間期并終止惡性心律失常發(fā)生。既往研究顯示,慢頻率依賴性長QT綜合癥多由于鉀通道(IKs or IKr)功能減弱引起,但其分子機(jī)制仍不完全明了。目的本研究對5例慢頻率依賴性長QT綜合癥患者進(jìn)行相關(guān)基因突變位點(diǎn)分析,并且從細(xì)胞水平評估SCN5A基因突變對鈉通道功能的影響,揭示慢頻率依賴性長QT綜合癥的發(fā)病機(jī)理。方法收集5例慢頻率依賴性長QT綜合癥患者的臨床資料及心電圖信息。經(jīng)同意后抽取患者及其家屬的外周靜脈血,對相關(guān)基因進(jìn)行突變位點(diǎn)篩查。構(gòu)建SCN5A突變體質(zhì)粒,并與野生型SCN5A分別轉(zhuǎn)染進(jìn)入人胚胎腎293(HEK-293)細(xì)胞。使用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)觀察并比較兩組轉(zhuǎn)染細(xì)胞的鈉通道電生理特性。結(jié)果分析臨床資料顯示,患者年齡范圍在52±22歲,其中4名女性。所有患者均在心率減慢時發(fā)作室顫或尖端扭轉(zhuǎn)性室速,其中4名患有房室傳導(dǎo)阻滯,1名患有竇性心動過緩。經(jīng)過植入起搏器或者帶起搏功能的除顫器后,該心律失常得到抑制。大于70次的快速起搏使QTc間期由583±60ms縮短至470±37ms。我們對5例患者進(jìn)行了心肌病及心律失常相關(guān)基因(包括 KCNQ1,KCNH2,SCN5A,ANK2,KCNE1,KCNE2,CAV3 等)的檢測,發(fā)現(xiàn)了 10 個雜合突變基因,分別是 SCN5A(p.S705F)、HCN4(p.R666Q)、Titin(p.R12053W、p.T16515M、p.R4770Q、p.A1868T、p.R1 8427C、p.I9550M,)、DMD(p.E440K)和 SGCD(p.Q283R)。通過對SCN5AS705F基因突變進(jìn)行全細(xì)胞膜片鉗功能分析,結(jié)果顯示:與野生型鈉通道(-241±54 pA/pF,n=7)相比,突變型(-247±90 pA/pF,n=11)并未影響鈉電流密度峰值(P0.05),但是突變型鈉通道的穩(wěn)態(tài)激活曲線出現(xiàn)左移(V1/2mutatio VS.V1/2WT,-43.10±1.49 mV vs.-34.97±3.11mV,P0.05;Kmutation vs.KwT,4.86±0.49mV vs.6.97±1.40mV,P0.05),野生型鈉通道功能增強(qiáng)。在刺激頻率分別為2Hz,1Hz,0.5Hz時,突變型鈉通道0.5Hz起搏刺激與2Hz相比,INa/peak ratio升高了 6.8%。然而野生型鈉通道在3種起搏頻率下,INa/peak ratio保持不變。提示慢頻率時突變通道SCN5AS705F功能增強(qiáng)。結(jié)論慢頻率依賴性長QT綜合癥可能與多種基因變異相關(guān)。而突變型鈉通道慢頻率依賴性功能增強(qiáng)可以部分解釋該病為何在心率突然減慢時出現(xiàn)惡性心律失常。鈉通道基因突變是慢頻率依賴性長QT綜合癥的致病原因之一。背景急性心肌梗死發(fā)病率逐年增高,而心肌梗死后發(fā)生心室重構(gòu)是造成梗死后心力衰竭的重要原因,雖然早期灌注治療開通了犯罪血管,拯救了許多人的生命,但其對心梗后心功能的影響仍未可知。研究顯示,心室重構(gòu)是心肌梗死后心臟的一種修復(fù)行為,重構(gòu)的發(fā)生與心肌梗死范圍、梗死后炎癥反應(yīng)、神經(jīng)體液調(diào)節(jié)等緊密相關(guān)。因此,如何能夠減少梗死細(xì)胞范圍,逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu),減慢心衰進(jìn)程成了人們共同關(guān)注的問題。眾所周知,穩(wěn)心顆粒是用來治療心律失常的一種復(fù)合中藥制劑,其對心肌梗死后心衰的作用仍值得探索。目的國內(nèi)外關(guān)于中藥穩(wěn)心顆粒分子層面的研究成果報(bào)道較少,本研究致力于探索兔心梗模型經(jīng)穩(wěn)心顆粒治療后的基因表達(dá)譜改變和病理改變。方法將二十只成年雄性兔隨機(jī)分成4組:sham,model,WXKL和captopril。其中,model、WXKL和captopril需在全麻下通過結(jié)扎前降支建立心梗模型,sham只開胸不結(jié)扎。隨后WXKL和captopril分別口服喂養(yǎng)穩(wěn)心顆粒817mg/kg/d和卡托普利8mg/kg/d,其它兩組喂等量純水。四周后,在全麻下做完心臟彩超后,開胸取心臟進(jìn)行基因表達(dá)譜芯片和病理研究(HE,Masson and Tunel)。結(jié)果穩(wěn)心顆粒可以下調(diào)炎癥相關(guān)基因(CX3CR1,MRC1,and FPR1),凋亡相關(guān)基因(CathepsinCandTTC5),腎素-血管緊張素系統(tǒng)相關(guān)基因(ACEandEDN1),同時可以上調(diào)血管生成調(diào)節(jié)基因RSP03。病理結(jié)果顯示相比于模型組,穩(wěn)心顆粒組心功能更好,病理損傷更輕,凋亡細(xì)胞更少。病理結(jié)果與表達(dá)譜芯片結(jié)果相符。結(jié)論本研究結(jié)果顯示穩(wěn)心顆�？梢杂行p輕心梗后心肌損傷、炎癥和凋亡,有效抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng),在減輕心梗后心衰方面具有一定的治療意義。
[Abstract]:Background slow frequency dependent long QT syndrome is not caused by taking a certain drug. The patients usually are characterized by sudden ventricular rate slowing, QTc interphase concomitant prolonged, torsional ventricular tachycardia or ventricular fibrillation. The temporary pacemaker implantation and rapid pacing can shorten the QTc interval and terminate the malignant arrhythmia. The study shows that the slow frequency dependent long QT syndrome is due to the weakening of the function of the potassium channel (IKs or IKr), but its molecular mechanism is still not fully understood. The purpose of this study was to analyze the gene mutation sites in 5 patients with slow frequency dependent long QT syndrome and to evaluate the effect of the SCN5A gene mutation on the sodium channel function from the cell level. The pathogenesis of slow frequency dependent long QT syndrome was revealed. Methods the clinical data and electrocardiogram information of 5 patients with slow frequency dependent long QT syndrome were collected. After consent, the peripheral venous blood of the patients and their families was selected and the mutation sites were screened for the related genes. The SCN5A mutant body particles were constructed and transferred to the wild type SCN5A respectively. A total cell patch clamp technique was used to observe and compare the electrophysiological characteristics of the sodium channel of the two transfected cells using the whole cell patch clamp technique. The results of clinical data showed that the age range of the patients was 52 + 22 years old, including 4 women. All patients had ventricular fibrillation or torsional ventricular tachycardia at the time of heart rate slowing, and 4 of them had room. Ventricular conduction block, 1 patients with sinus bradycardia. After implantation of pacemaker or pacing function defibrillator, the arrhythmia was suppressed. More than 70 times of rapid pacing shortened the QTc interval from 583 + 60ms to 470 37ms., we performed cardiomyopathy and arrhythmia related genes in 5 patients (including KCNQ1, KCNH2, SCN5A, ANK2, KCNE). 1, KCNE2, CAV3 and so on, 10 heterozygous mutations were found, SCN5A (p.S705F), HCN4 (p.R666Q), Titin (p.R12053W, p.T16515M, p.R4770Q, p.A1868T, p.R1), and the whole cell patch clamp function analysis of the gene mutation showed that: with the wild type sodium channel (-241 + 54 pA/pF, n=7), the mutant type (-247 + 90 pA/pF, n=11) did not affect the peak value of sodium current density (P0.05), but the steady-state activation curve of the mutant sodium channel appeared left shift (V1/2mutatio VS.V1/2WT, -43.10 + 1.49 mV vs.-34.97), and the function of the wild type sodium channel increased. When the stimulation frequency was 2Hz, 1Hz, and 0.5Hz, the mutation type sodium channel 0.5Hz pacing stimulation compared with 2Hz, INa/peak ratio increased 6.8%., but the wild type sodium channel remained unchanged at the 3 pacing frequencies, suggesting that the SCN5AS705F function of the mutant channel was stronger when the slow frequency was at the slow frequency. Conclusion the slow frequency dependent long QT syndrome may be more than that of the slow frequency dependent long QT syndrome. The slow frequency dependent function of the mutant sodium channel can partly explain why the disease appears to be malignant arrhythmia when the heart rate is suddenly slowed. The sodium channel gene mutation is one of the causes of the slow frequency dependent long QT syndrome. Ventricular remodeling is an important cause of post infarction heart failure. Although early perfusion therapy opened a criminal vessel and saved many people's life, its effect on cardiac function after myocardial infarction is still unknown. The study showed that ventricular remodeling is a kind of repair behavior after myocardial infarction, the occurrence of reconstruction and the range of myocardial infarction, infarction The post inflammatory response and neurohumoral regulation are closely related. Therefore, how to reduce the range of infarct cells, reverse ventricular remodeling and slow down the process of heart failure have become a common concern. It is well known that Wenxin granule is a compound traditional Chinese medicine for the treatment of arrhythmia, and its effect on heart failure after myocardial infarction is still worth exploring. Objective in order to explore the changes and pathological changes of gene expression spectrum of rabbit myocardial infarction model after the treatment of Wenxin granule, twenty adult male rabbits were randomly divided into 4 groups: sham, model, WXKL and captopril., and model, WXKL and captopril need to be in the whole. The myocardial infarction model was established by the anterior descending branch of ligation. Sham only opened the chest without ligation. Then WXKL and captopril were fed on the heart granule 817mg/kg/d and Kato Pury 8mg/kg/d respectively. The other two groups were fed the same amount of pure water. After four weeks, the heart was performed by the heart color Doppler ultrasound and the HE, Masson and (HE, Masson and). Tunel). Results the results showed that Wenxin Granule could reduce inflammation related genes (CX3CR1, MRC1, and FPR1), apoptosis related gene (CathepsinCandTTC5), renin angiotensin system related gene (ACEandEDN1), and up regulate the pathological results of vasculogenic regulation gene RSP03., compared with the model group. The heart function of the group was better than that of the model group, and the pathological damage was better. More light, fewer apoptotic cells. Pathological results coincide with the results of the expression spectrum chip. Conclusion the results of this study show that Wenxin granule can effectively reduce myocardial injury after myocardial infarction, inflammation and apoptosis, effectively inhibit the renin angiotensin system, and have certain therapeutic significance in reducing heart failure after myocardial infarction.
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R541.7

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本文編號：2028962