本文選題：QT間期 + 鉀通道開放劑　； 參考：《河北醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：QT間期是指QRS波群起點(diǎn)至T波終點(diǎn)的時(shí)間間隔,代表心室除極開始至心室復(fù)極結(jié)束的時(shí)間間期,心室肌細(xì)胞膜上各種離子通道有序的開放和關(guān)閉是心臟正常電活動的基礎(chǔ),動作電位形狀、時(shí)程取決于去極化和復(fù)極化離子流之間相互的精細(xì)平衡,Na+、Ca2+內(nèi)流使細(xì)胞膜去極化,各種外向K+電流使動作電位復(fù)極化,心室K+電流主要包括瞬時(shí)外向K+電流Ito、ATP敏感鉀電流IKATP,延遲整流K+電流及內(nèi)向整流K+電流IK1,延遲整流K+電流區(qū)分為快、慢兩種成分IKr和IKs。先天遺傳基因改變或后天獲得性因素引起心肌離子通道結(jié)構(gòu)和/或功能紊亂,打破動作電位各種離子流之間的精細(xì)平衡,從而引起心肌復(fù)極延遲或加速,導(dǎo)致QT間期的延長或縮短是誘發(fā)心律失常產(chǎn)生的重要原因。自上世紀(jì)發(fā)現(xiàn)抗心律失常藥奎尼丁能引起心臟復(fù)極化延遲,引發(fā)嚴(yán)重室性心律失常即尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速(torsade de pointes,Td P)以來,臨床發(fā)現(xiàn)越來越多的藥物會通過阻斷復(fù)極過程中的外向K+電流,引起心臟復(fù)極化延遲導(dǎo)致QT間期延長,復(fù)極化過程延遲易誘發(fā)早后除極(early after depolarization,EAD)觸發(fā)異常電興奮,加上復(fù)極離散度增大易發(fā)興奮折返,大大增加心臟發(fā)生室性心動過速的危險(xiǎn),最嚴(yán)重的后果是引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速�；趯λ幬锎朔N潛在致命性威脅的認(rèn)識,國際人用藥物協(xié)會(ICH)2004年發(fā)布技術(shù)指導(dǎo)原則,要求新藥研發(fā)過程中全面研究藥物對QT間期的影響,2014年后我國亦頒布了“藥物QT間期延長潛在作用非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則”,對新藥研發(fā)過程相關(guān)的非臨床安全評價(jià)做出了明確要求。近年通過對QT延長藥物致心律失常的大量研究,特別是借助于對遺傳性LQTs研究的認(rèn)識,對該類藥物引發(fā)心律失常的分子、細(xì)胞機(jī)制基本達(dá)成共識�，F(xiàn)行的QT延長藥物非臨床評價(jià)模式是以QT的延長作為風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物,然而大量的研究表明QT延長本身并不一定與Td P發(fā)生完全一致,需要用一些其它敏感、特異性標(biāo)志物對藥物潛在風(fēng)險(xiǎn)高低做出評價(jià)�；谘娱LQT間期藥物致心律失常發(fā)生分子、細(xì)胞機(jī)制有人提出動作電位三角形變(triangulation),反向頻率使用依賴性(reverse use dependence),QT短期不穩(wěn)定性(short-term instability)以及跨壁復(fù)極離散度(TDR)是藥物致心律失常較好的標(biāo)志物。此外,尚有一些其它標(biāo)志物如QT/HR間期變異度、i CEB(QT/QRS)等。與上述延長QT間期的藥物相反,有些藥物促進(jìn)動作電位復(fù)極,具有縮短QT間期的作用。近幾年在離子通道藥物研究中發(fā)現(xiàn)了一些鉀通道激動劑,已成功用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。與此同時(shí),作用于心肌細(xì)胞鉀通道的激動劑能夠縮短動作電位時(shí)程和QT間期,已經(jīng)報(bào)導(dǎo)多種小分子化合物可以特異性的作用于心肌細(xì)胞上的各種鉀通道,從而引起APD和QT間期縮短。在了解延長QT間期藥物致心律失常風(fēng)險(xiǎn)后,顯而易見的問題是縮短QT間期藥物是否也具有同樣的風(fēng)險(xiǎn)?近年臨床報(bào)道的遺傳性SQTs及其相關(guān)研究,使人們對此問題有了新的認(rèn)識。2000年Gussak等人報(bào)導(dǎo)了一種以QT間期縮短并伴有惡性心率失常為特征的遺傳性疾病,將其命名為short QT syndrome(SQTS)。SQTs在心電圖上主要表現(xiàn)為QT間期明顯縮短(QTc≤300ms),常伴發(fā)心室顫動等惡性心率失常。我們的前期實(shí)驗(yàn)證實(shí)h ERG通道激動劑ICA-105574具有一定的抗復(fù)極延遲所致心律失常作用,但同時(shí)能夠縮短QT間期和APD,可能具有潛在致心律失常作用,而IKs,IK1,IKATP等特異性鉀通道激動劑均有報(bào)道能夠縮短QT間期和APD,這些激動劑是否具有潛在的致心律失常作用尚不明確。另外,現(xiàn)行的“藥物QT間期延長潛在作用非臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則”以及前已述及的用于評價(jià)QT間期延長藥物潛在致心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物是否適用于縮短QT間期藥物,目前尚無依據(jù)和法規(guī)支持。國際制藥行業(yè)亦無相關(guān)安全性評價(jià)的技術(shù)指導(dǎo)原則。因此,對于縮短QT間期藥物來講,建立一套評價(jià)其誘發(fā)心律失常的評價(jià)系統(tǒng)以及尋找能夠預(yù)測心律失常發(fā)生的生物標(biāo)志物尤為重要。本研究以不同鉀通道開放劑為工具藥,擬通過Langendorff離體灌流心臟模型、標(biāo)準(zhǔn)玻璃微電極細(xì)胞內(nèi)記錄技術(shù)、動作電位鉗技術(shù),從不同水平結(jié)合多種電生理技術(shù),研究心臟不同靶點(diǎn)縮短QT藥物的致心律失常風(fēng)險(xiǎn)特征、探討致心律失常的細(xì)胞機(jī)制、并尋找致心律失常的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物。研究將為創(chuàng)新藥物非臨床安全性評價(jià)提供新的參考,同時(shí)為解釋藥物致心律失常機(jī)制、臨床規(guī)避藥物風(fēng)險(xiǎn)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。第一部分 豚鼠和兔離體心臟對縮短QT間期藥物敏感性比較目的:觀察豚鼠和家兔離體心臟對不同縮短QT間期藥物的敏感性異同,并評估縮短QT間期藥物潛在致心律失常的風(fēng)險(xiǎn)和類型。方法:利用Langendorff離體心臟灌流技術(shù),選擇不同類型的鉀通道開放劑:h ERG通道開放劑ICA-105574和NS-1643,IKs開放劑R-L3,ATP敏感鉀通道開放劑吡那地爾(Pinacidil)。觀察心電圖(ECG)各參數(shù)的變化,并比較豚鼠和家兔心律失常發(fā)生率的異同。實(shí)驗(yàn)程序如下:為觀察不同濃度鉀通道開放劑對心電圖各參數(shù)的影響,首先心臟穩(wěn)定一小時(shí)以保證記錄到穩(wěn)定可靠的心電圖;以含0.1%DMSO的臺氏液作為對照溶液灌流心臟30分鐘,再按照低、中、高的濃度順序依次灌流鉀通道開放劑,觀察鉀通道開放劑對兩種不同動物種屬的致心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和類型。結(jié)果:1 h ERG通道開放劑:ICA-105574可濃度依賴性縮短豚鼠QT間期,在高濃度(10μM)縮短程度可達(dá)50%以上(n=8,P0.01),并且引起顯著的T波倒置,隨之伴發(fā)non-Td P-like VT/VF樣心律失常,心律失常發(fā)生率達(dá)62.5%(n=8)。與之相比,ICA-105574同樣濃度依賴性的縮短家兔離體心臟QT間期,在10μM對QT間期的縮短程度達(dá)46%(n=6,P0.01),可引起T波倒置并誘發(fā)心律失常,發(fā)生率為50%(n=6)。NS-1643是作用機(jī)制不同于ICA-105574的另外一種h ERG通道開放劑,同樣可以濃度依賴性的縮短豚鼠和家兔的QT間期,高濃度時(shí)其縮短程度分別可達(dá)20%(n=5,P0.01)和15%(n=5,P0.05)。值得注意的是在豚鼠心臟模型中心律失常發(fā)生率為60%(n=5),在兔離體模型中未見心律失常的發(fā)生。2 IKs開放劑:R-L3相比較于上述兩種h ERG通道開放劑,對QT間期的縮短程度明顯低于二者。高濃度時(shí)在豚鼠和兔心臟模型僅縮短15%和7%(n=5),同時(shí)可誘發(fā)VT/VF,豚鼠心律失常發(fā)生率為40%(n=5),在兔離體模型中未見心律失常的發(fā)生。3 ATP敏感鉀通道開放劑:吡那地爾(Pinacidil)濃度依賴性的縮短豚鼠(n=7)和兔離體心臟QT間期(n=6),30μM Pinacidil在7例豚鼠心臟中誘發(fā)了4例產(chǎn)生心律失常,而兔離體心臟中未見有心律失常發(fā)生。小結(jié):四種鉀通道開放劑可顯著縮短豚鼠離體心臟QT間期,并誘發(fā)VT/VF;對于兔離體心臟模型而言,只有ICA-105574在高濃度時(shí)可誘發(fā)VT/VF,其余三種鉀通道開放劑并未誘發(fā)心律失常。相比較于兔心臟模型,豚鼠心臟模型對鉀通道開放劑更為敏感,可作為評估縮短QT間期藥物潛在致心律失常風(fēng)險(xiǎn)的動物模型。第二部分縮短QT間期藥物對豚鼠離體心電圖各參數(shù)的影響目的:觀察縮短QT間期藥物對豚鼠離體心電圖各參數(shù)的影響,并尋找預(yù)測心律失常發(fā)生的生物標(biāo)志物。方法:1利用Langendorff離體心臟灌流技術(shù),將兩個(gè)電極置于離體心臟的主動脈根部和心尖部,通過BIOPAC/MP150多道生理測定系統(tǒng)記錄給予不同濃度縮短QT間期藥物后心電圖(ECG)的變化,并采用受試者工作曲線對心電圖各參數(shù)進(jìn)行分析,尋找預(yù)測心律失常發(fā)生敏感性和特異性較高的生物標(biāo)志物。實(shí)驗(yàn)程序如下:為觀察不同濃度縮短QT間期藥物對心電圖各參數(shù)的影響,首先心臟穩(wěn)定一小時(shí)以保證記錄到穩(wěn)定可靠的心電圖;以含0.1%DMSO的臺氏液作為對照溶液灌流心臟30分鐘,再按照低、中、高的濃度順序依次灌流縮短QT間期藥物,觀察給予縮短QT間期藥物前后心電圖各參數(shù)的變化。2受試者工作曲線(ROC curve)是臨床診斷常用的一種分析方法,可用于兩種或兩種以上不同診斷試驗(yàn)對疾病識別能力的比較。在對同一種疾病的兩種或兩種以上診斷方法進(jìn)行比較時(shí),可將各個(gè)診斷結(jié)果的ROC曲線繪制到同一坐標(biāo)中,以直觀的鑒別其診斷價(jià)值的高低,靠近左上角的ROC曲線所代表的診斷價(jià)值最準(zhǔn)確。也可以通過分別計(jì)算各個(gè)指標(biāo)的ROC曲線下的面積(AUC)進(jìn)行比較,曲線下面積(AUC)越大的參數(shù)代表其診斷的準(zhǔn)確性越高,一般來說AUC0.9說明該參數(shù)具有較高準(zhǔn)確性、AUC在0.7-0.9時(shí)有一定的準(zhǔn)確性、AUC在0.5-0.7時(shí)有較低的準(zhǔn)確性。結(jié)果:1 h ERG通道開放劑:ICA-105574濃度依賴性的顯著縮短QT間期、JTpeak間期(代表早期復(fù)極時(shí)程)、i CEB(QT/QRS的比值)。同時(shí)ICA-105574濃度依賴性的增大JT area(代表跨壁復(fù)極離散度)。ICA-105574在高濃度(10μM)時(shí)QT間期變異度和心率變異度顯著增加,8例豚鼠心臟中有5例發(fā)生了心律失常。采用受試者工作曲線分析以上ECG各參數(shù),結(jié)果顯示JTpeak間期、JT area、Tp-e等三個(gè)參數(shù)的曲線下面積大于0.9,提示上述三個(gè)參數(shù)預(yù)測ICA-105574誘發(fā)心律失常的準(zhǔn)確度更高。NS-1643在三個(gè)測試濃度中均可以濃度依賴性的縮短QT間期和JTpeak間期,在高濃度時(shí)(10μM)顯著降低i CEB。同ICA-105574一樣,NS-1643濃度依賴性的增大JT area。在給予10μM的NS-1643后,5例心臟中3例出現(xiàn)VT或VF,值得注意的是僅在高濃度時(shí)PR間期顯著延長,提示NS-1643對房室傳導(dǎo)可能有一定的阻滯作用。采用受試者工作曲線分析以上ECG各參數(shù),結(jié)果顯示JTpeak間期、JT area、心率變異度等三個(gè)參數(shù)的曲線下面積大于0.9,提示上述三個(gè)參數(shù)預(yù)測NS-1643誘發(fā)心律失常的準(zhǔn)確度更高。2 IKs開放劑:R-L3濃度依賴性的縮短QT間期和JTpeak間期,與NS-1643相似,R-L3只在高濃度(10μM)時(shí)降低i CEB。除此之外,JT area隨濃度增加而增大,最高可增大至對照的四倍。高濃度R-L3誘發(fā)VT/VF的發(fā)生率為40%。受試者工作曲線分析以上ECG各參數(shù),結(jié)果顯示JTpeak間期、JT area兩個(gè)參數(shù)的曲線下面積大于0.9,提示二者預(yù)測R-L3誘發(fā)心律失常的準(zhǔn)確度更高。3 ATP敏感鉀通道開放劑:給予不同濃度的Pinacidil后QT間期、JTpeak間期、i CEB均呈濃度依賴性的縮短或降低。與此同時(shí),Tp-e和JT area顯著升高。給予20μM的Pinacidil后,7例心臟中的4例發(fā)生心律失常。受試者工作曲線分析顯示,JTpeak間期、JT area兩個(gè)參數(shù)的曲線下面積大于0.9,提示二者預(yù)測Pinacidil誘發(fā)心律失常的準(zhǔn)確度更高。小結(jié):四種不同類型的鉀通道開放劑可不同程度的影響豚鼠離體心電圖各參數(shù),ROC曲線分析顯示,JTpeak間期的縮短和JT area的增大在能較準(zhǔn)確預(yù)測鉀通道開放劑潛在致心律失常風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí),結(jié)果提示,加速早期復(fù)極和跨壁復(fù)極離散度的增大可能是鉀通道開放劑誘發(fā)心律失常的主要機(jī)制。第三部分縮短QT間期藥物對豚鼠乳頭肌動作電位和電流的影響目的:觀察縮短QT間期藥物對豚鼠乳頭肌動作電位各參數(shù)的影響,并探討其致心律失常的發(fā)生機(jī)制。方法:1采用標(biāo)準(zhǔn)玻璃微電極細(xì)胞內(nèi)記錄技術(shù),記錄豚鼠乳頭肌動作電位,觀察在不同刺激頻率下(0.2 Hz、1 Hz、2 Hz)給予不同濃度鉀通道開放劑后,動作電位復(fù)極化30%時(shí)間(APD30,代表動作電位早期復(fù)極參數(shù))、動作電位復(fù)極化90%時(shí)間(APD90)、APD90-30(反映復(fù)極中晚期時(shí)程)和有效不應(yīng)期(ERP)以及對豚鼠心肌細(xì)胞動作電位頻率依賴性的影響。并觀察觸發(fā)活動(早后除極或遲后除極)的發(fā)生情況,采用受試者工作曲線對給予縮短QT間期藥物前后動作電位各參數(shù)進(jìn)行分析,尋找在動作電位水平能預(yù)測觸發(fā)活動發(fā)生的標(biāo)志物。2在急性分離的心肌細(xì)胞上,利用動作電位鉗技術(shù),觀察四種縮短QT間期藥物對心肌細(xì)胞復(fù)極過程中外向電流的影響。首先,在豚鼠心室肌細(xì)胞上,電流鉗模式下記錄動作電位,以此記錄到的動作電位波形作為刺激protocol記錄復(fù)極過程中外向鉀電流的變化。記錄外向電流的溶液:電極內(nèi)液(mmol/L):KCl 140,Mg-ATP 4,Mg Cl2 1,EGTA 5,HEPES 10,用KOH調(diào)p H至7.2。電極外液(mmol/L):NMG 130,KCl 5.4,Mg Cl2 1,Ca Cl2 2,glucose 10,HEPES 10用Na OH調(diào)p H至7.4。Cd Cl2(300μM)加入到外液中阻斷鈣電流。3在急性分離的心肌細(xì)胞上,利用動作電位鉗技術(shù),觀察四種縮短QT間期藥物對心肌細(xì)胞復(fù)極過程中內(nèi)向電流的影響。單個(gè)室性動作電位波刺激誘發(fā)內(nèi)向電流。記錄內(nèi)向電流的溶液:電極內(nèi)液(mmol/L):Cs OH 70,aspartic acid 80,Cs Cl 40,Na Cl 10,Mg Cl2 2,HEPES 10,EGTA 10,Mg ATP 5,Na2GTP 0.2,Na2-phosphocreatine 4,用Cs OH調(diào)p H至7.2。電極外液(mmol/L):Na Cl 130,Cs Cl 5.4,Mg Cl2 1,Ca Cl2 2,glucose 10,HEPES 10用Na OH調(diào)p H至7.4。結(jié)果:1首先,我們考察了四種鉀通道開放劑對動作電位反向使用頻率依賴性的影響,結(jié)果顯示:在高中低三個(gè)濃度,均不影響動作電位的頻率依賴性。2動作電位各參數(shù)的變化:為了更直觀的觀察鉀通道開放劑作用于心肌復(fù)極過程中哪一時(shí)期,我們對復(fù)極時(shí)程進(jìn)行分段考量即:APD30和APD90-30。在2Hz刺激頻率下,四種鉀通道開放劑均可濃度依賴性的縮短APD90、APD30和有效不應(yīng)期(ERP),除高濃度Pinacidil外,另外三種鉀通道開放劑對APD90-30均無顯著影響。3 EAD或DAD發(fā)生率:我們考察了在三個(gè)刺激頻率0.2 Hz、1 Hz、2 Hz刺激下觸發(fā)活動的發(fā)生情況,結(jié)果顯示:在0.2Hz和1Hz刺激下未見EAD或DAD發(fā)生;在2Hz刺激下,除Pinacidil外,其余三種鉀通道開放劑在高濃度時(shí)均誘發(fā)EAD或DAD的發(fā)生。其中,給予10μM ICA-105574后,6例標(biāo)本中4例出現(xiàn)EAD現(xiàn)象,而且EAD發(fā)生在復(fù)極早期階段;10μM NS-1643可誘發(fā)5例標(biāo)本中4例出現(xiàn)DAD;IKs開放劑R-L3誘發(fā)DAD的發(fā)生率高達(dá)100%,5例標(biāo)本在2Hz刺激條件下全部發(fā)生DAD。4受試者工作曲線分析動作電位各參數(shù):對以上各動作電位參數(shù)進(jìn)行分析,結(jié)果顯示:APD90和APD30兩個(gè)參數(shù)的曲線下面積大于0.9,提示,二者預(yù)測ICA-105574、NS-1643和R-L3誘發(fā)EAD/DAD的準(zhǔn)確度更高。值得注意的是,三種鉀通道開放劑的APD90和APD30兩個(gè)參數(shù)曲線下面積完全相同即二者預(yù)測能力完全相同,提示我們,APD90的縮短可能來自于APD30的貢獻(xiàn)更多。5四種鉀通道開放劑對復(fù)極過程中外向鉀電流的影響:四種鉀通道開放劑均可濃度依賴性的增加早期復(fù)極過程外向電流的幅度,然而增加的方式卻不盡相同,ICA-105574對電流的增加主要集中在APD30時(shí)程下,呈現(xiàn)“穹頂”式增加;NS-1643則是“爬坡”式增加外向電流;IKs開放劑R-L3對外向電流的增大方式與ICA-15574相似,但是增幅要小于ICA-105574;Pinacidil均勻增加整個(gè)復(fù)極過程中外向電流的幅值,這也可能是其未誘發(fā)EAD或DAD的原因所在。接下來我們又在急性分離的豚鼠心室肌細(xì)胞上驗(yàn)證了鉀通道開放劑對復(fù)極過程中內(nèi)向電流的影響,結(jié)果顯示,四種鉀通道開放劑對內(nèi)向電流無顯著作用。說明鉀通道開放劑引起的QT和APD的縮短沒有內(nèi)向電流的參與。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R541.7

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7 康品方;高琴;葉紅偉;湯陽;潘強(qiáng)強(qiáng);王洪巨;;激動乙醛脫氫酶2對抗離體大鼠心肌缺血/再灌注損傷的致心律失常和氧化應(yīng)激作用[A];中華醫(yī)學(xué)會心電生理和起搏分會第十次全國學(xué)術(shù)年會會議匯編[C];2012年

8 楊慶君;萬書平;;12例中草藥中毒致心律失常心電圖分析[A];2000年全國危重病急救醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)會議論文集[C];2000年

9 周紅麗;馬艷;馮欣;;血液透析治療高血鉀致心律失常臨床觀察[A];“中華醫(yī)學(xué)會腎臟病學(xué)分會2004年年會”暨“第二屆全國中青年腎臟病學(xué)術(shù)會議”論文匯編[C];2004年

10 吳祥;蔡思宇;;致心律失常右室發(fā)育不良的心電圖新概念——Epsilon波的特性及其臨床意義[A];2005年浙江省心電生理與起搏學(xué)術(shù)年會論文匯編[C];2005年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前6條

1 本報(bào)記者 曹玉祥;謹(jǐn)防心理因素致心律失常[N];醫(yī)藥養(yǎng)生保健報(bào);2008年

2 本報(bào)記者 王雪敏;干細(xì)胞治療心臟�。嚎芍滦穆墒С＃縖N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2010年

3 許錦東;生活因素可致心律失常[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2004年

4 汪芳;抗心律失常藥致心律失常受關(guān)注[N];中國醫(yī)藥報(bào);2008年

5 上海華山醫(yī)院主任醫(yī)師 羅心平;抗早搏 當(dāng)心藥物反致心律失常[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2012年

6 小煥;哪些中成藥可致心律失常？[N];中國消費(fèi)者報(bào);2000年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前3條

1 邱博;縮短QT間期藥物潛在致心律失常風(fēng)險(xiǎn)及其標(biāo)志物的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2017年

2 牛國棟;犬骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植后縫隙連接分化情況及其致心律失常源性研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2005年

3 金艷;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞心肌分化過程中電生理特性及其心肌移植致心律失常機(jī)制的研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2005年

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本文編號：1889567