本文選題：心力衰竭 + RNA-seq��； 參考：《吉林大學》2016年博士論文

【摘要】：心力衰竭(Heart Failure,HF)是一個進展性、不可逆性的病理過程。心衰過程中多種基因表達的差異,形成復雜的基因表達調(diào)控網(wǎng)絡,參與心衰的病理進程,并與心衰的預后密切相關,但其機制尚未完全明確,從轉(zhuǎn)錄組水平研究心力衰竭的遺傳調(diào)控機制及通路正逐漸成為心血管領域的熱點。本研究采用了結扎大鼠冠狀動脈左前降支的方法構建心梗后心衰模型;并通過RNA-seq技術檢測并分析模型組及對照組大鼠左室心肌組織m RNA表達譜特點及差異;對差異表達的基因(DEGs)進行了GO注釋、KEGG通路分析及GSEA分析,初步探討了DEGs參與的主要生物學作用及信號轉(zhuǎn)導通路;對實驗組及對照組大鼠心肌樣本進行q PCR檢測以驗證RNA-seq的準確性,并分別檢測了Agpat1、Mtfp1、Pdk4等基因在術后8周和術后10周m RNA水平和蛋白質(zhì)水平的動態(tài)變化,探討上述基因在心梗后心衰過程中的動態(tài)表達模式及其對心衰形成的可能作用及機制;通過雙熒光素酶報告基因檢測證實mi R-122-5p與Agpat1的靶標關系,并進一步通過化學合成mi R-122-5p mimics和inhibitor改變心肌細胞內(nèi)mi R-122-5p的表達水平,初步探究mi R-122-5p心肌細胞凋亡的作用,以及通過構建過表達載體研究Agpat1基因?qū)Φ蛲龅淖饔谩１狙芯康贸鲆韵陆Y果:1.通過nt-pro BNP水平、超聲檢測心功能及心肌病理形態(tài)學證實采用結扎大鼠冠狀動脈左前降支可成功構建心衰模型,術后10周形成穩(wěn)定心衰。2.通過RNA-seq成功構建實驗組與對照組左室心肌組織轉(zhuǎn)錄組,差異基因聚類分析顯示實驗組及對照組大鼠心肌組織基因表達模式發(fā)生了顯著的變化。3.DEG分析顯示有427個差異表達的基因,與對照組相比,心衰組中357個基因表達上調(diào),70個基因表達下調(diào)。4.GO分析顯示DEG在生物調(diào)節(jié)、多細胞生物過程及對刺激的應答反應反面富集;KEGG分析發(fā)現(xiàn)DEG在細胞外基質(zhì)受體互作、破骨細胞分化、黏著斑、Toll樣受體信號通路及造血細胞系通路顯著富集;GSEA分析發(fā)現(xiàn)DEG富集通路主要涉及信號轉(zhuǎn)導、免疫調(diào)節(jié)、物質(zhì)及能量代謝、生物合成等方面。5.心梗后8周、10周分別檢測特定多個基因的m RNA層面及蛋白層面表達水平發(fā)現(xiàn),多個基因在心梗后心衰發(fā)展過程中表達有時間差異:Agpat1和Dusp1在心梗后表達水平逐漸降低,提示其對心衰發(fā)揮保護性作用;Pdk4在心梗后表達逐步上升,提示其可能參與心衰的發(fā)展并可能成為判定心衰程度的新的生物標志物;而Mtfp1在心梗后8周表達水平顯著升高,10周時表達水平下降,顯著低于對照組,提示Mtfp1在心梗后心衰不同階段發(fā)揮作用不同。6.體外實驗通過在心肌細胞凋亡模型中過表達或抑制mi R-122-5p發(fā)現(xiàn)其單獨作用及在Ang II、H_2O_2誘導下均可促進心肌細胞凋亡。7.雙熒光素酶報告基因?qū)嶒炞C實了Agpat1及mi R-122-5p的靶標關系。8.體外實驗通過過表達Agpat1證實Agpat1對細胞凋亡發(fā)揮保護性作用。結論:1.心梗后心衰過程中心肌組織多種信號轉(zhuǎn)導、免疫調(diào)節(jié)、物質(zhì)及能量代謝等相關基因和通路參與了心衰發(fā)展過程,并且表達模式發(fā)生了顯著變化;2.明確了Agpat1、Dusp1、Mtfp1及Pdk4在心梗后心衰不同時期的動態(tài)表達模式,表明基因在心衰發(fā)展的不同時期作用可能不同;3.發(fā)現(xiàn)mi R-122-5p通過下調(diào)Agpat1表達促進心肌細胞凋亡,抑制mi R-122-5p表達或上調(diào)Agpat1表達可減少心肌細胞凋亡。
[Abstract]:Heart failure ( HF ) was a progressive and irreversible pathological process . The mechanism and mechanism of gene expression in heart failure were studied by means of DNA - seq technique . Conclusion : 1 . The expression of Agpat1 , Dusp1 , Mtfp1 and Pdk4 plays a protective role in heart failure .

【學位授予單位】：吉林大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R541.6

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本文編號：1826506