本文選題：醛固酮瘤 + 高血壓　； 參考：《中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院》2015年博士論文

【摘要】：背景原發(fā)性醛固酮增多癥(primary aldosteronism, PA),簡稱原醛癥,是一種常見的、可治愈的繼發(fā)性高血壓的原因之一,主要是以腎上腺皮質(zhì)自主分泌過多醛固酮為特征,部分患者伴有低鉀血癥,其病因主要是特發(fā)性醛固酮增多癥(idiopathic hyperaldosteronism, IHA)和醛固酮瘤(aldosterone-producing adenoma,APA),約占原醛癥的90%。據(jù)估計(jì),原醛患者約占所有高血壓患者的6%-12%,占難治性高血壓患者的20%。既往研究發(fā)現(xiàn),原醛患者經(jīng)單側(cè)腎上腺切除后約30%-72%的患者術(shù)后高血壓可恢復(fù)正常,然而,目前有關(guān)APA術(shù)后持續(xù)性高血壓的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。隨著人類基因組計(jì)劃的完成,高通量的基因芯片技術(shù)迅速發(fā)展�；蛐酒夹g(shù),又被稱為cDNA微陣列(cDNAmicroarray),主要采用微陣列的方式,把許多高密度寡核苷酸、基因片段固定在硅片、玻片和尼龍膜等介質(zhì)上,可用來檢測(cè)特定基因的表達(dá),其原理主要是數(shù)百個(gè)甚至數(shù)千個(gè)探針與靶基因相互作用后的互補(bǔ)雜交�；蛐酒夹g(shù)具有準(zhǔn)確、快速、靈敏度高等優(yōu)點(diǎn),可用于研究基因表達(dá)與疾病的關(guān)系、基因突變、基因多態(tài)性和基因測(cè)序等方面。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為APA術(shù)后持續(xù)性高血壓的發(fā)生是由多因素共同作用形成的,許多研究者在總結(jié)了APA術(shù)后持續(xù)性高血壓患者臨床特征后發(fā)現(xiàn),女性、使用較少的降壓藥物和短的高血壓病程和術(shù)后高血壓治愈有關(guān)。而目前國內(nèi)、外有關(guān)APA術(shù)后持續(xù)性高血壓發(fā)病的遺傳機(jī)制研究較少,大多數(shù)研究主要是研究APA發(fā)病機(jī)制有關(guān)的差異表達(dá)基因篩選、基因突變檢測(cè)和基因多態(tài)性分析研究上。以往研究在比較了APA腺瘤組織與正常腎上腺后發(fā)現(xiàn),CYP11B2、CAMK-Ⅰ、CYP11B1與APA發(fā)病或術(shù)后持續(xù)性高血壓的發(fā)病相關(guān)。而對(duì)APA術(shù)后持續(xù)性高血壓發(fā)生的遺傳機(jī)制研究較少,如今還沒有專門比較APA行單側(cè)腎上腺切除術(shù)后持續(xù)性高血壓患者和術(shù)后血壓正常者之間腺瘤組織內(nèi)表達(dá)差異基因方面的研究。目的：1、探討APA患者單側(cè)腎上腺切除術(shù)后持續(xù)性高血壓患者的臨床特點(diǎn)。2、在全基因組范圍內(nèi)篩選APA行單側(cè)腎上腺切除術(shù)后,持續(xù)性高血壓患者和術(shù)后血壓正常者腺瘤組織內(nèi)差異表達(dá)的基因,建立差異表達(dá)基因譜,為探討APA術(shù)后持續(xù)性高血壓發(fā)病的遺傳學(xué)機(jī)制提供理論依據(jù)。3、在基因芯片篩選出的差異表達(dá)基因基礎(chǔ)上,對(duì)在醛固酮瘤術(shù)后持續(xù)性高血壓患者差異表達(dá)的基因,用qRT-PCR及免疫組織化學(xué)的方法進(jìn)行檢測(cè),進(jìn)一步驗(yàn)證差異表達(dá)的基因和基因芯片結(jié)果的可靠性。方法：1、回顧性分析了94例行單側(cè)腎上腺切除術(shù)APA患者臨床特征,按術(shù)后血壓恢復(fù)情況分為2組：術(shù)后血壓正常組(51例)和術(shù)后持續(xù)性高血壓組(43例)分析手術(shù)前、后患者的臨床資料特征：包括術(shù)前高血壓家族史、高血壓病程、降壓藥使用種類、人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)及生化指標(biāo)等。2、采用高通量的基因芯片Human Transcriptome Array 2.0,對(duì)9例APA術(shù)后持續(xù)性高血壓患者和12例術(shù)后血壓正常者進(jìn)行差異表達(dá)基因篩選,并對(duì)差異表達(dá)的基因進(jìn)行GO富集分析、Pathway富集分析和nRNA-ncRNA共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建。3、與術(shù)后血壓正常組相比,采用qRT-PCR方法,選取由基因芯片篩選出的9個(gè)差異表達(dá)的基因在40例APA患者中進(jìn)行RNA水平的檢測(cè);同時(shí)采用免疫組織化學(xué)的方法,選擇4個(gè)差異表達(dá)的基因在12例APA患者中進(jìn)行蛋白水平的檢測(cè)。結(jié)果：1、與APA患者術(shù)后血壓正常組相比,兩組在手術(shù)時(shí)的年齡、性別比、高血壓家族史、術(shù)前血壓水平、術(shù)前血醛固酮、腎素活性、ARR值、血肌酐、24h尿醛固酮和24h尿鉀、甘油三酯、總膽固醇水平無顯著差異;BMI、高血壓病程、術(shù)前使用≥2種降壓藥物和低密度脂蛋白水平與術(shù)后持續(xù)性高血壓發(fā)生有關(guān)(P0.05)。矯正了BMI和高血壓病程后Logistic回歸分析顯示：術(shù)前使用≥2種降壓藥物(OR：2.758,P0.05)和低密度脂蛋白水平(OR：2.206,P0.05)是術(shù)后持續(xù)性高血壓發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2、與APA術(shù)后血壓正常組相比,在術(shù)后持續(xù)性高血壓患者中共發(fā)現(xiàn)了99條差異表達(dá)的基因,其中48個(gè)mRNA和51個(gè)ncRNA。GO富集分析表明：差異表達(dá)基因的功能與細(xì)胞分化、脂質(zhì)代謝過程、胞外區(qū)、細(xì)胞膜、金屬離子結(jié)合和跨膜受體活性有關(guān)。Pathway分析發(fā)現(xiàn)：甘油磷脂的代謝途徑、類固醇的生物合成途徑、乙醚脂代謝、亞油酸代謝和a-亞麻酸代謝途徑在持續(xù)性高血壓患者中出現(xiàn)了富集：mRNA-ncRNA共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)圖包括了48個(gè)節(jié)點(diǎn)和72個(gè)連接。3、QRT-PCR驗(yàn)證結(jié)果顯示：COLEC12、FABP4、CST2、FAT1 和 MGP 基因在術(shù)后持續(xù)性高血壓組內(nèi)的RNA水平表達(dá)具有顯著性差異；免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示：COLEC12、FABP4、FAT1 和 MGP在兩組間表達(dá)同樣具有顯著性差異,與基因芯片結(jié)果一致。結(jié)論：1、本研究中APA患者行單側(cè)腎上腺切除術(shù)后,高血壓的恢復(fù)率為54.3%,術(shù)后持續(xù)性高血壓的發(fā)生與BMI、高血壓病程、術(shù)前使用≥2種降壓藥物和低密度脂蛋白水平相關(guān),術(shù)前使用≥2種降壓藥物和高水平低密度脂蛋白是術(shù)后持續(xù)性高血壓發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2、與APA術(shù)后血壓正常者相比,在術(shù)后持續(xù)性高血壓患者腺瘤組織中存在著差異表達(dá)的基因譜,提示差異表達(dá)的基因可能與APA術(shù)后持續(xù)性高血壓的發(fā)生有關(guān),這為下步進(jìn)行差異表達(dá)基因的功能研究打下了基礎(chǔ)。3、QRT-PCR和免疫組織化學(xué)方法進(jìn)一步驗(yàn)證了差異表達(dá)的基因,提示COLEC12、FABP4、FAT1 和 MGP可能與APA術(shù)后持續(xù)性高血壓的發(fā)生有關(guān)。
[Abstract]:Background : One of the main causes of persistent hypertension after APA has been studied in the following aspects : idiopathic hyperaldosterinemia ( IHA ) and aldosterone - producing adenoma ( APA ) . Methods : To investigate the clinical characteristics of patients with persistent hypertension after unilateral alectomy in APA patients . There were 99 differentially expressed genes ( OR : 2.758 , P0.05 ) and low density lipoprotein ( OR : 2.206 , P0.05 ) before operation .
Conclusion : 1 . After unilateral alectomy in APA patients , the recovery rate of hypertension is 54.3 % , the occurrence of persistent hypertension after operation is related to BMI and hypertension . It is suggested that the gene of differential expression may be related to the occurrence of persistent hypertension after operation . The gene of differential expression is further verified by QRT - PCR and immunohistochemistry . It is suggested that COLEC12 , FP4 , FAT1 and MGP may be related to the occurrence of persistent hypertension after APA .

【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R544.1;R586.2

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本文編號(hào)：1812000