本文選題：淋巴管肌瘤病 + 腫瘤驅(qū)動基因��； 參考：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2016年博士論文

【摘要】：第一部分：淋巴管肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis, LAM)患者基因突變篩查及血漿游離DNA的檢測目的：探究腫瘤個性化突變篩查在LAM患者診斷中的作用,同時初步探討基因檢測在發(fā)現(xiàn)LAM治療新靶點中的作用。探究循環(huán)腫瘤DNA (circulating tumor DNA, ctDNA)在LAM診斷中的應(yīng)用前景。研究方法：納入2015年10月至2016年5月就診北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科門診的LAM患者10例,通過經(jīng)支氣管鏡肺活檢(transbronchial lung biopsy, TBLB)或肺活檢獲得肺臟標本,或獲得患者既往的手術(shù)標本。收集患者的臨床信息包括病史、胸腹部部影像學資料及血清血管內(nèi)皮細胞生長因子-D (vascular endothelial growth factor-D, VEGF-D)水平。收集患者的病理診斷資料,包括形態(tài)學及免疫組化染色(SMA及HMB-45)。留取10mL血液用于分離白細胞及血漿DNA。通過二代測序方法對病理組織的突變進行初篩,找到突變位點后設(shè)計相應(yīng)的引物在血漿中擴增,進行突變檢測。結(jié)果：在10例受試者中,6例患者組織標本中發(fā)現(xiàn)了8個TSC2突變,組織標本中的突變頻率在2.10%-47.60%,TSC2突變與臨床診斷及病理診斷大致相符。在3例受試者中未發(fā)現(xiàn)TSC2突變,但有其他腫瘤驅(qū)動基因的突變(FGF23、KMT2C、FZR1、 NOTCH2)。在ctDNA中,突變頻率一般在0.0005%-0.0164%。結(jié)論：對于LAM的分子診斷,對病理標本進行的基因篩查有一定作用,并且有可能發(fā)現(xiàn)潛在的治療靶點。但ctDNA的突變頻率較低,其對于LAM的診斷及治療檢測作用需要進一步數(shù)據(jù)以明確。第二部分：北京協(xié)和醫(yī)院結(jié)節(jié)硬化癥(tuberous sclerosis complex, TSC)病例22例的肺部表現(xiàn)總結(jié)及分析目的：探究結(jié)節(jié)硬化癥患者的肺部受累臨床表現(xiàn),包括呼吸系統(tǒng)癥狀及胸部影像學檢查表現(xiàn)。方法：收集2015年10月至2016年6月就診北京協(xié)和醫(yī)院呼吸內(nèi)科門診的擬診為TSC的患者22例,分析其臨床資料、影像學檢查。重點關(guān)注淋巴管肌瘤病(LAM)及多發(fā)性小結(jié)節(jié)樣肺細胞增生(multifocal micronodular pneumocyte hyperplasia, MMPH)。結(jié)果：22例患者中,肺部影響學表現(xiàn)符合LAM的患者9人(40.9%),其中男性1人,女性8人。表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)的患者13人(59.1%),其中男性7人,女性6人。病史中有呼吸系統(tǒng)癥狀的患者8人(36.4%),其中男性2人,女性6人。肺部多發(fā)結(jié)節(jié)與性別、癥狀無顯著相關(guān)性,LAM與性別及呼吸系統(tǒng)癥狀有顯著相關(guān)性。對3例有隨訪胸部影像學檢查的患者分析發(fā)現(xiàn)在雷帕霉素治療期間肺部結(jié)節(jié)均有好轉(zhuǎn)。結(jié)論：胸部影像學檢查對于TSC的肺部受累評估具有較大意義,雷帕霉素對TSC肺部多發(fā)結(jié)節(jié)可能具有一定療效。
[Abstract]:Part I: gene mutation screening and plasma free DNA detection in lymphangioleiomyomatosisObjective: to explore the role of personalized mutation screening in the diagnosis of LAM. At the same time, the role of gene detection in the discovery of new targets for LAM therapy was discussed. To explore the application prospect of circulating tumor DNA circulating tumor DNA (ctDNA) in the diagnosis of LAM. Methods: from October 2015 to May 2016, 10 patients with LAM were enrolled in the outpatient clinic of Department of Internal Medicine of Peking Union Union Hospital. Lung specimens were obtained by transbronchial lung biopsys or lung biopsy, or previous surgical specimens were obtained. Clinical information including history, chest and abdomen imaging data and serum levels of vascular endothelial growth factor-D endothelial growth factor-D- (VEGF-D) were collected. The pathological diagnosis data, including morphological and immunohistochemical staining of SMA and HMB-45, were collected. 10mL blood was retained for the separation of white blood cells and plasma DNA. The mutation of pathological tissue was screened by the second generation sequencing method, and then the corresponding primers were designed to amplify the mutation in plasma and detect the mutation. Results: eight TSC2 mutations were found in 6 out of 10 patients. The mutation frequency of TSC2 in tissue samples was 2.10-47.60m, which was approximately consistent with clinical diagnosis and pathological diagnosis. No TSC2 mutation was found in 3 subjects, but there were other mutations in the tumor-driven gene, FGF23, KMT2CnFZR1, NOTCH2. In ctDNA, the mutation frequency is generally 0. 0005-0. 0164. Conclusion: for molecular diagnosis of LAM, gene screening of pathological specimens may be useful and potential therapeutic targets may be found. However, the mutation frequency of ctDNA is low, and further data are needed for the diagnosis and treatment of LAM. Part two: pulmonary manifestations of 22 cases of tuberous sclerosis complex in Peking Union Hospital objective: to investigate the clinical manifestations of pulmonary involvement in patients with tuberous sclerosis, including respiratory symptoms and chest imaging findings. Methods: from October 2015 to June 2016, 22 patients with TSC were selected from Department of Respiratory Medicine, Peking Union Hospital, and their clinical data and imaging examination were analyzed. The focus is on lymphangiomyomatosis (Lam) and multiple focal micronodular pneumocyte hyperplasia (MMPH). Results among the 22 patients, 9 patients with LAM were found to have lung effects, including 1 male and 8 female. There were 13 patients with multiple nodules, including 7 males and 6 females. There were 8 patients with respiratory symptoms, including 2 males and 6 females. There was no significant correlation between multiple pulmonary nodules and sex, and there was no significant correlation between the symptoms of Lam and the symptoms of gender and respiratory system. Analysis of 3 cases with chest imaging showed that pulmonary nodules improved during rapamycin treatment. Conclusion: chest imaging is of great significance in the assessment of lung involvement in TSC. Rapamycin may be effective in the treatment of multiple pulmonary nodules in TSC.
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R733

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本文編號：1801052