本文選題：聯(lián)麥氧釩 + 糖尿病��； 參考：《吉林大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景:糖尿病發(fā)病率日益增加,超過半數(shù)的糖尿病患者死于心血管并發(fā)癥。如何在糖尿病情況下保護(hù)心血管功能具有重要意義。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)作為應(yīng)激過程細(xì)胞凋亡的共同通路,在糖尿病心肌損傷中有起著重要作用�；趯RS相關(guān)分子機(jī)制和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑加以調(diào)控,減輕心肌細(xì)胞損傷,可能為糖尿病心肌損傷治療提供新的治療靶點。目前臨床上傳統(tǒng)降糖藥物不能有效減輕糖尿病心肌損傷的發(fā)生,聯(lián)麥氧釩[bis(maltolato)oxovandium,BMOV]作為一種有機(jī)釩絡(luò)合物,在動物研究中高劑量BMOV具有抑制胰島細(xì)胞ERS作用,但是存在胃腸道不適,限制了進(jìn)一步臨床應(yīng)用,本研究擬探討低劑量BMOV是否改善高糖誘導(dǎo)心肌損傷的作用而不引起明顯的胃腸道刺激。目的:探討低劑量BMOV對于STZ建立糖尿病大鼠心肌細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用,檢測糖尿病中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號通路蛋白及m RNA的表達(dá),進(jìn)一步在H9C2(2-1)心肌細(xì)胞中驗證BMOV具有調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號蛋白及m RNA的表達(dá)、改善糖尿病大鼠心肌細(xì)胞凋亡的作用。方法:Wistar大鼠腹腔注射STZ建立糖尿病動物模型,通過給予不同劑量BMOV干預(yù)后檢測心肌細(xì)胞凋亡。檢測低劑量BMOV干預(yù)后GRP-78、PERK、XBP-1、CHOP蛋白表達(dá)以及各項m RNA水平。進(jìn)一步在H9C2(2-1)心肌細(xì)胞株中模擬高糖環(huán)境,驗證BMOV干預(yù)調(diào)節(jié)ERS相關(guān)蛋白,保護(hù)心肌細(xì)胞凋亡。結(jié)果:研究發(fā)現(xiàn)STZ大鼠給予低劑量BMOV后心肌凋亡下降。BMOV干預(yù)后心肌細(xì)胞凋亡減輕,ERS起始蛋白GRP-78表達(dá)下降,ERS通路蛋白PERK表達(dá)減弱,下游細(xì)胞凋亡蛋白CHOP明顯下調(diào),同時細(xì)胞促存活相關(guān)蛋白XBP-1表達(dá)下調(diào),各項蛋白的m RNA均有類似表現(xiàn)。在H9C2(2-1)細(xì)胞實驗中BMOV同樣具有調(diào)節(jié)ERS反應(yīng)水平,GRP-78蛋白表達(dá)下降,PERK蛋白與凋亡相關(guān)CHOP蛋白明顯下調(diào),同時細(xì)胞促存活相關(guān)蛋白XBP-1表達(dá)下調(diào)。結(jié)論:體內(nèi)體外實驗研究提示,BMOV可降低高糖誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激起始蛋白GRP78的高表達(dá),并抑制PERK、CHOP、Caspase12引起的糖尿病心肌細(xì)胞的損傷。在細(xì)胞層面對于促細(xì)胞存活的XBP-1蛋白表達(dá)有一定改善作用,在動物實驗中并沒有發(fā)現(xiàn)相應(yīng)結(jié)果。結(jié)合大鼠血糖結(jié)果,BMOV具有在未影響血糖結(jié)果的情況下改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘發(fā)凋亡蛋通路引起的細(xì)胞凋亡作用,對于ERS引起的細(xì)胞促存活蛋白表達(dá)無影響。
[Abstract]:Background: the incidence of diabetes is increasing and more than half of diabetics die from cardiovascular complications.How to protect cardiovascular function in diabetes is of great significance.Endoplasmic reticulum stress (ERS), as a common pathway of apoptosis during stress, plays an important role in diabetic myocardial injury.Based on the regulation of ERS related molecular mechanism and signal transduction pathway, myocardial cell injury can be alleviated, which may provide a new therapeutic target for the treatment of diabetic myocardial injury.At present, traditional hypoglycemic drugs can not effectively reduce the occurrence of myocardial injury in diabetic patients. As an organic vanadium complex, bismaltovanadium (BMOV) can inhibit ERS of pancreatic islet cells in animal studies, but there is gastrointestinal discomfort.In order to limit further clinical application, this study aims to investigate whether low dose BMOV can improve myocardial injury induced by high glucose without causing significant gastrointestinal irritation.Aim: to investigate the protective effect of low dose BMOV on myocardial apoptosis in diabetic rats induced by STZ, and to detect the expression of endoplasmic reticulum stress signaling pathway protein and m RNA in diabetic rats.It was further demonstrated that BMOV could regulate the expression of endoplasmic reticulum stress signal protein and m RNA and improve the apoptosis of myocardial cells in diabetic rats.Methods Diabetic animal model was established by intraperitoneal injection of STZ in rats. Cardiomyocyte apoptosis was detected by different doses of BMOV.The expression of XBP-1Hop protein and the levels of m RNA were detected after low dose BMOV intervention.Furthermore, high glucose environment was simulated in H9C2O2-1) cardiomyocytes to verify that BMOV interferes with ERS related proteins and protects cardiomyocytes from apoptosis.Results: it was found that the myocardial apoptosis decreased after STZ rats were given low dose BMOV. After intervention of BMOV, the expression of ERS-initiation protein GRP-78 decreased and the expression of ERS-pathway protein PERK decreased, and the downstream apoptotic protein CHOP was down-regulated.At the same time, the expression of surviving-related protein XBP-1 was down-regulated, and the m RNA of all proteins showed similar expression.In H9C2O2-1) cell experiment, BMOV also regulated the level of ERS response. The expression of GRP-78 protein decreased significantly. PERK protein and apoptosis-related CHOP protein were down-regulated, and the XBP-1 expression of surviving-promoting protein was down-regulated.Conclusion: BMOV can reduce the high expression of ERR stress initiation protein (GRP78) and inhibit the injury of diabetic cardiomyocytes induced by PERKG CHOPN Caspase12 in vivo and in vitro.At the cellular level, the expression of XBP-1 protein which can promote cell survival was improved to some extent, but no corresponding results were found in animal experiments.Combined with the results of blood glucose in rats, BMOV could improve the apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress (ER) stress, but had no effect on the expression of surviving-promoting protein induced by ERS.
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R587.2;R542.2

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本文編號：1773682