發(fā)布時間：2018-04-02 07:21

  本文選題：紅斑狼瘡　切入點：系統(tǒng)性　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2016年博士論文

【摘要】：背景：系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)是一種可累及多個臟器的自身免疫性疾病,中國擁有全球最大的SLE患者群。據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示SLE患病率為70/100,000,女性患病率達(dá)到113/100,000,按照2013年中國人口總數(shù)約13.8億計算,中國SLE人數(shù)將近100萬。SLE患者早發(fā)動脈粥樣硬化的現(xiàn)象已被公認(rèn),歐美國家相繼建立前瞻性隊列來研究SLE動脈粥樣硬化情況,通過探索SLE合并動脈粥樣硬化的自然病程及機(jī)制,為臨床干預(yù)提供證據(jù)。中國SLE診治注冊平臺(Chinese SLE Treatment and Research group CSTAR)的建立為研究國內(nèi)SLE患者早發(fā)動脈粥樣硬化提供了重大支持。另外,SLE患者HDL的保護(hù)心血管功能受損,甚至逆轉(zhuǎn)為致炎性HDL (piHDL).HDL的功能轉(zhuǎn)變與其功能蛋白組成的改變密切相關(guān)。方法：多中心隊列研究：所有患者知情同意后,在CSTAR平臺上完成注冊。利用標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)采集工具現(xiàn)場收集所有患者數(shù)據(jù),包括傳統(tǒng)心血管疾病危險因素,SLE相關(guān)因素及心血管事件等資料,當(dāng)日完成采血及化驗檢查,檢測頸動脈內(nèi)膜中層厚度(Carotid intima-media thickness CIMT)及頸動脈斑塊。所有研究中心按照統(tǒng)一流程完成患者評估及數(shù)據(jù)錄入。在橫斷面研究基礎(chǔ)上對SLE患者隨診1年,并每3個月電話或者門診隨診一次,主要采集數(shù)據(jù)包括隨訪1年時的傳統(tǒng)心血管疾病危險因素,SLE相關(guān)危險因素及心血管事件,復(fù)查CIMT及頸動脈斑塊。利用SAS軟件分析SLE患者：①傳統(tǒng)危險因素的患病率,知曉率,治療率及控制率。②基線時臨床心血管疾病的患病率。③基線時CIMT和頸動脈斑塊分布及相關(guān)危險因素。④隨訪1年時SLE新發(fā)心血管疾病,頸動脈內(nèi)膜中層厚度變化及新發(fā)頸動脈斑塊情況,并分析SLE患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度進(jìn)展的相關(guān)危險因素。單中心病例對照及縱向研究：納入北京協(xié)和醫(yī)院單中心SLE患者,完成踝臂-脈搏波傳導(dǎo)速度(Brachial Ankle Pulse Wave Velelocity baPWV)測定,評估患者動脈僵硬度分布情況。①在原有隊列橫斷面資料基礎(chǔ)上,按照性別及年齡1：1匹配健康查體人群(來自于北京協(xié)和醫(yī)院查體中心的志愿者人群),通過病例對照研究來探索SLE患者隨年齡增長的動脈僵硬度變化的特點,利用線性及非線性模型來分析年齡與動脈僵硬度之間的關(guān)系,并比較SLE患者與一般人群動脈僵硬度隨年齡增長的差異,分析相關(guān)危險因素。②在前瞻性隊列研究基礎(chǔ)上,納入基線時中度以上疾病活動(SLEDAI≥6)的SLE患者,隨訪1年疾病穩(wěn)定后患者的動脈僵硬度,炎性標(biāo)志物及血脂譜變化情況,并分別分析炎性指標(biāo)與動脈僵硬度及血脂譜的相關(guān)性�；A(chǔ)研究部分：患者自于前述巢氏隊列研究人群,并且從基線到隨訪1年的平均PWV下降百分?jǐn)?shù)大于5%。采用iTRAQ聯(lián)合LCMS/MS (Isobaric tags for relative and absolute quantitation (iTRAQ) combined with nano-flow liquid chromatography-tandem mass spectrometry (nano-LC-MS/MS))檢測HDL蛋白成分,使用MetaCore軟件對各組差異表達(dá)蛋白質(zhì)進(jìn)行基于GO (Gene Ontology)的生物學(xué)過程富集分析。采用Western blotting技術(shù)驗證差異蛋白中的代表蛋白。結(jié)果：多中心隊列研究：基線入組SLE患者831例,中位數(shù)年齡為30歲(23-45)。387名患者(83.0%)到達(dá)1年隨訪時間并完成隨訪,其中完成1年頸動脈超聲復(fù)查者為240人,死亡3人(0.36%,包括感染2例,肺動脈高壓1例)。①高血壓的患病率,知曉率,控制率及達(dá)標(biāo)率分別為24.8%,49.0%,90%和68.1%。糖尿病的患病率,知曉率,控制率及達(dá)標(biāo)率9.0%,38.6%,55.2%及87.5%。血脂紊亂的患病率,知曉率,控制率及達(dá)標(biāo)率65.9%,5.5%,50%及26.7%。肥胖的患病率,知曉率,控制率及達(dá)標(biāo)率20.5%,5.3%,33%及100%。②臨床心血管疾病比例為41例(4.9%),其中冠心病患者為19例(2.3%),腦卒中為18例(2.2%),外周血管疾病為4例(0.5%)。logistic多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡及糖尿病是SLE發(fā)生心血管疾病的獨立危險因素。③頸動脈內(nèi)膜增厚比例為23例(2.8%)。左側(cè)頸總動脈內(nèi)膜平均厚度0.59mm(SD,0.17),右側(cè)頸總動脈內(nèi)膜平均厚度為0.58mm(SD,0.17)。頸動脈斑塊為41例(4.93%)。多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn),年齡,HDLC及絕經(jīng)是SLE發(fā)生心血管疾病的獨立危險因素④隨診1年后,有2名(0.5%)患者發(fā)生了臨床心血管事件,有1例患者新發(fā)生斑塊(0.25%)。新發(fā)生內(nèi)膜增厚者2例(0.5%)。雙側(cè)頸動脈平均增長百分?jǐn)?shù)為6.5%(SD,9.9%))。多元線性回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡,高血壓病史,SLE疾病活動,ESR及使用環(huán)磷酰胺是SLE患者頸動脈內(nèi)膜增長的預(yù)測因子。病例對照研究：各納入SLE患者165名及志愿者135例。與同年齡組人群比較,SLE患者平均baPWV水平明顯升高。SLE患者動脈僵硬度隨年齡增長的趨勢不同,baPWV在兩組人群各個年齡組間的增量之間均存在明顯差異�；貧w分析發(fā)現(xiàn),兩組人群的動脈僵硬度隨年齡增長的相關(guān)系數(shù)存在統(tǒng)計學(xué)差異。多元線性相關(guān)分析發(fā)現(xiàn),年齡,平均動脈壓,ESR,激素累積使用時間和SLEDAI與SLE患者baPWV水平相關(guān)。與社區(qū)人群比較,不同年齡組SLE患者的傳統(tǒng)危險因素明顯增加,表現(xiàn)為危險因素早期暴露及隨年齡增長暴露逐漸增加的現(xiàn)象。將SLE患者按照是否絕經(jīng)進(jìn)行亞組分析,發(fā)現(xiàn)未絕經(jīng)女性SLE患者動脈僵硬度增高與SLEDAI評分,血沉水平和白細(xì)胞計數(shù)相關(guān)。絕經(jīng)后動脈僵硬度增高相關(guān)危險因素為高血壓病史和糖皮質(zhì)激素使用時程。單中心縱向研究：59名患者符合入組及排除標(biāo)準(zhǔn),中位年齡為31歲。隨訪1年后的SLEDAI下降絕對值為6(4-10),平均baPWV下降百分?jǐn)?shù)為5.4%。與基線比較,SLE患者整體血脂譜明顯改善,表現(xiàn)為HDL-C水平升高15.5%,TG水平下降74.3%,TC/HDL-C比值下降17.6%。炎性標(biāo)志物下降與血脂譜及動脈僵硬度之間存在相關(guān)性。ESR下降值與TC/HDL-C下降值,TG下降值及平均baPWV的下降值之間呈線性關(guān)系。SLEDAI下降值與平均baPWV下降百分?jǐn)?shù)之間存在明顯的線性關(guān)系�？刂苹祀s因素后,ESR下降值與TC/HDL-C下降值,TG下降值及平均baPWV下降值仍然相關(guān)�？刂颇挲g及血壓因素后,SLEDAI下降值仍與平均baPWV下降值相關(guān)。基礎(chǔ)研究部分：本實驗中,我們收集了10名女性患者的血漿標(biāo)本,中位年齡為28歲。隨訪1年后患者的SLEDAI下降絕對值為9(3.0),平均baPWV下降百分?jǐn)?shù)為15%。SLE疾病活動期與緩解期計較,有24種HDL相關(guān)蛋白發(fā)生下調(diào),23種HDL相關(guān)蛋白發(fā)生上調(diào)。多種與急性炎癥相關(guān)的蛋白豐度在疾病緩解后降低,其中包括apoA-4, apoC-3,脂多糖結(jié)合蛋白,SAA1,SAA2和FIBA。隨著SLE患者疾病活動度下降,SAA1下降62%,伴隨ESR下降74%,平均baPWV下降15%。另外谷胱甘肽過氧化物酶3(GPX3)及對氧磷酶1(PON1)出現(xiàn)上調(diào)或者上調(diào)的趨勢。結(jié)論：①本研究在CSTAR平臺基礎(chǔ)上描述了SLE患者傳統(tǒng)危險因素的患病率,知曉率,治療率及控制率以及臨床心血管疾病和亞臨床動脈粥樣硬化的現(xiàn)患率,提供了中國SLE患者的流行病學(xué)資料。②隨訪研究描述了新發(fā)臨床心血管疾病和亞臨床動脈粥樣硬化的發(fā)病率,并構(gòu)建了中國SLE患者CIMT增長的預(yù)測模型。③與一般人群比較,SLE患者比同齡人表現(xiàn)為動脈硬化早期增高及明顯加速的現(xiàn)象。亞組分析發(fā)現(xiàn),絕經(jīng)期前及絕經(jīng)期后動脈硬化增高的相關(guān)危險因素不同,提示心血管受累病生機(jī)制在SLE不同病程階段存在差異。④SLE患者疾病活動與血脂譜及動脈僵硬度間存在正向關(guān)系。通過降低炎癥活動,可明顯降低SLE患者的心血管疾病風(fēng)險。⑤隨著SLE患者炎性活動程度明顯下降及動脈僵硬度下降,HDL相關(guān)蛋白組分得到改善。降低炎癥活動,可能改善SLE患者HDL的心血管保護(hù)功能。
[Abstract]:Background : Systemic lupus erythematosus ( SLE ) is a kind of autoimmune disease involving multiple organs . The prevalence rate of SLE in SLE patients is 70 / 100,000 , and the prevalence of SLE is 113 / 100,000 . In patients with SLE who had moderate or higher disease activity ( SLEDAI 鈮，

本文編號：1699362