本文選題：可溶性ST2　切入點(diǎn)：心衰　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2015年博士論文

【摘要】：第一部分：可溶性ST2在住院心衰患者的特點(diǎn)分析目的：生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因2蛋白(ST2),是白細(xì)胞介素-1受體家族成員。在機(jī)械超負(fù)荷刺激下,它的兩種異構(gòu)體可溶性ST2 (sST2)及跨模ST2 (ST2L)表達(dá)上調(diào),其中sST2可作為“誘餌受體”中和IL-33/ST2L的心臟保護(hù)作用。西方已有多項(xiàng)研究報(bào)道sST2水平升高與心衰患者預(yù)后密切相關(guān),但亞洲尚未見(jiàn)有針對(duì)該標(biāo)記物的大規(guī)模人群研究。本研究主要通過(guò)對(duì)住院心衰患者進(jìn)行sST2檢測(cè),分析其在中國(guó)心衰患者的特點(diǎn)；了解其在中國(guó)心衰患者中的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法：連續(xù)入選2009年3月至2013年4月以心衰主要原因住院的患者,隨訪終點(diǎn)定義為全因死亡及心臟移植。入院標(biāo)準(zhǔn)參照2007中國(guó)心衰慢性指南及2010中國(guó)急性心衰指南,收集患者人口學(xué)資料,采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定患者入院12小時(shí)內(nèi)患者血漿sST2水平。多因素Cox回歸模型用來(lái)分析sST2與終點(diǎn)事件的關(guān)系,受試者工作特征曲線(ROC)用來(lái)判別標(biāo)記物區(qū)別患者有無(wú)事件發(fā)生的能力,凈分布改善(NRI)及綜合區(qū)別改善(IDI)用分析NT-proBNP在區(qū)分人群風(fēng)險(xiǎn)能力及人群風(fēng)險(xiǎn)再分布方面所提供的額外預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果：共1528例心衰患者納入本研究,隨訪中位數(shù)19.1個(gè)月后,325例患者發(fā)生終點(diǎn)事件(300例患者發(fā)生全因死亡,25例患者接受心臟移植)。發(fā)生事件患者血漿sST2濃度明顯高于未發(fā)生事件的患者(P0.001),單因素及多因素Cox回歸分析顯示sST2與不良事件均明顯相關(guān)(P均0.001)。如將sST2濃度根據(jù)四分位進(jìn)分組,多因素調(diào)整后最高四分位sST2 ( 55.6 ng/mL)與最低四分位sST2 (≤25.2 ng/mL)相比可以獨(dú)立預(yù)測(cè)不良事件的發(fā)生。ROC曲線分析顯示sST2區(qū)分短期及長(zhǎng)期事件的曲線下面積與NT-proBNP無(wú)明顯區(qū)別。隨著隨訪時(shí)間的推移,sST2可以提高NT-proBNP的預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)論：sST2不但是中國(guó)住院心衰患者獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子,還可以為NT-proBNP提供額外的預(yù)測(cè)價(jià)值。第二部分：Galectin-3在住院心衰患者的特點(diǎn)分析目的：Galectin-3是一種半乳糖苷結(jié)合樣凝集素,在多種組織均有表達(dá),病理?xiàng)l件下galectin-3的表達(dá)增加,可以與相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮相應(yīng)生物學(xué)作用。目前已被證明它參與心肌成纖維細(xì)胞增生、膠原沉積以及心室功能異常,可以預(yù)測(cè)心衰患者的不良事件。目前雖然關(guān)于galectin-3與臨床終點(diǎn)事件的研究較多,但是未有關(guān)于它與不同死亡事件的研究。本研究主要分析galectin-3與全因死亡、心血管死亡及住院死亡的關(guān)系。方法：入選2009年3月至2013年4月因心衰主要原因住院,且留有血標(biāo)本的患者,隨訪終點(diǎn)定義為不同類(lèi)型的死亡。入院標(biāo)準(zhǔn)參照中國(guó)心衰指南,收集患者人口學(xué)資料,采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定患者入院24小時(shí)內(nèi)患者血漿galectin-3水平。多因素Cox回歸模型用來(lái)分析galectin-3與不同終點(diǎn)事件的關(guān)系,受試者工作特征曲線(ROC)用來(lái)判別標(biāo)記物區(qū)別患者有無(wú)事件發(fā)生的能力,凈分布改善(NRI)及綜合區(qū)別改善(IDI)用分析galectin-3對(duì)所定義的風(fēng)險(xiǎn)模型在區(qū)分人群風(fēng)險(xiǎn)能力及人群風(fēng)險(xiǎn)再分布方面所提供的額外預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)果：共1440例心衰患者符合本研究入選標(biāo)準(zhǔn),中位數(shù)隨訪582天以后,有283例患者發(fā)生死亡(在259例因心血管原因死亡的患者中有169例死于心衰加重,43例死于猝死；住院死亡患者為64例)。將galectin-3濃度根據(jù)三分位進(jìn)行分組,多因素分析顯示與最低三分位galectin-3濃度相比,最高三分位galectin-3濃度與全因死亡、心血管死亡及心衰加重死亡明顯相關(guān),但與再住院死亡及猝死無(wú)明顯相關(guān)。如將患者血漿galectin-3與NT-proBNP濃度根據(jù)各自中位數(shù)進(jìn)行分組,兩種標(biāo)記物都升高的患者全因死亡、心血管死亡以及心衰加重死亡風(fēng)險(xiǎn)最高。Galectin-3可以為所定義的風(fēng)險(xiǎn)模型提供額外的風(fēng)險(xiǎn)判別及再分布的價(jià)值。第三部分：腎功能對(duì)可溶性ST2及galectin-3預(yù)測(cè)能力的影響目的：可溶性ST2 (sST2)及galectin-3是新近發(fā)現(xiàn)的與心肌重塑有關(guān)的蛋白標(biāo)記物,以上研究已證明這兩種標(biāo)記物與心衰患者的預(yù)后有關(guān),但腎功能是否對(duì)這兩種標(biāo)記物的預(yù)測(cè)價(jià)值有影響目前尚不清楚,本研究進(jìn)一步探索腎功能對(duì)可溶性ST2及galectin-3預(yù)測(cè)價(jià)值的影響。方法：選擇2009年3月至2012年7月因心衰主要原因住院,隨訪時(shí)間大于1年,同時(shí)測(cè)量sST2及galectin-3的患者,受試者工作特征曲線(ROC),多因素Cox回歸分析、凈分布改善(NRI)及綜合區(qū)別改善(IDI)用來(lái)判別不同亞組人群蛋白標(biāo)記物與死亡的關(guān)系。結(jié)果：1161例患者入選用于分析腎功能對(duì)蛋白標(biāo)記物預(yù)測(cè)因素的影響,隨訪1年后,175例患者死亡,相關(guān)性分析顯示sST與eGFR的相關(guān)系數(shù)為-0.10(P 0.001), galectin-3與eGFR的相關(guān)系數(shù)為-0.46(P0.001)。根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)將患者分為兩組eGFR60 mL/min/1.73m2或者eGFR≤60 mL/min/1.73m2。只有在紐約心功能分級(jí)(NYHA) IV級(jí)的情況下,sST2的水平在腎功能較差的患者升高,而galectin-3的水平在不同NYHA分級(jí)下,在腎功能差患者均升高。多因素分析顯示sST在eGFR或≤60 mL/min/1.73m2兩組患者均與1年死亡密切相關(guān),而在eGFR≤60 mL/min/1.73m2的患者,當(dāng)NT-proBNP納入分析模型后galectin-3與死亡無(wú)明顯相關(guān)。ROC分析顯示,在eGFR 60 mL/min/1.73m2的患者,sST2預(yù)測(cè)死亡的曲線下面積為與galectin-3 (0.79vs.0.74,P=0.175)；在eGFR≤60 mL/min/1.73m2的患者,sST2預(yù)測(cè)死亡的曲線下面積高于galectin-3 (0.74 vs.0.61, P= 0.004). NRI及ID1分析顯示sST2可以明顯增加模型的預(yù)測(cè)作用,且預(yù)測(cè)效果不受腎功能影響；而galectin-3只能對(duì)eGFR 60 mL/min/1.73m2患者的模型具有額外的預(yù)測(cè)價(jià)值。選擇1020例心衰主要病因明確的患者用于分析缺血因素對(duì)蛋白標(biāo)記物預(yù)測(cè)能力的影響。隨訪1年后,162例患者死亡(151例心血管死亡,107例因心衰加重而死亡,9例因心梗死亡)。由于缺血與非缺血的病理生理機(jī)制不同,將患者分為缺血及非缺血兩組。多因素Cox回歸分析顯示兩組患者sST2與NT-proBNP可以獨(dú)立預(yù)測(cè)全因死亡、心血管死亡及心衰加重死亡。當(dāng)模型調(diào)整sST2及NT-proBNP后,galectin-3在缺血性心衰的患者與死亡的關(guān)系無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。sST2只有在非缺血患者可以提高模型區(qū)分事件的曲線下面積。根據(jù)患者病因及蛋白標(biāo)記物中位數(shù)分析顯示,非缺血患者且sST2濃度偏高的患者全因死亡或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)最高,非缺血患者且galectin-3濃度偏高的患者因心衰加重而引起的死亡風(fēng)險(xiǎn)最高。NT-proBNP在缺血與非缺血性心衰患者的預(yù)測(cè)能力無(wú)明顯區(qū)別。結(jié)論：sST2及ganectin-3在eGFR 60 mL/min/1.73m2的患者可以明顯增加模型的預(yù)測(cè)價(jià)值,而由于galectin-3的濃度更易受到腎功能的影響,所以在eGFR≤60 mL/min/1.73m2患者中的預(yù)測(cè)價(jià)值尚不明確。病因?qū)W分析發(fā)現(xiàn),與缺血性心衰相比,sST2及galectin-3在非缺血性心衰患者的死亡預(yù)測(cè)價(jià)值更為明顯,NT-proBNP預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)的能力不受病因的影響。第四部分：多種蛋白標(biāo)記物變化對(duì)晚期心衰患者心血管事件的預(yù)測(cè)價(jià)值目的觀察晚期心力衰竭(心衰)患者治療過(guò)程中血漿N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP),B型利鈉肽(BNP)及可溶性ST2 (sST2)早期的動(dòng)態(tài)變化,并探討這種變化在心血管事件預(yù)測(cè)中的價(jià)值。方法入選2013年10月至2014年1月阜外心血管病醫(yī)院心力衰竭中心住院的晚期心衰患者64例。分別測(cè)量患者入院時(shí)、3天及6天血漿NT-proBNP, BNP及sST2的水平,隨訪觀察6個(gè)月,終點(diǎn)事件為心衰再住院、心臟移植或心血管死亡。結(jié)果 隨訪期間共24例患者發(fā)生心血管事件(5例患者因心衰加重住院,1例心臟移植,16例因心衰加重死亡,2例猝死)。發(fā)生事件患者住院6天各標(biāo)記物水平無(wú)明顯變化,無(wú)事件患者NT-proBNP及BNP均明顯降低,但sST2變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)ROC曲線分析,只有NT-proBNP的變化值可以預(yù)測(cè)心血管事件。與入院時(shí)水平相比,治療后6天各標(biāo)記物水平可以更好的預(yù)測(cè)心血管事件,sST2在各研究階段預(yù)測(cè)心血管事件的能力均高于NT-proBNP與BNP。結(jié)論 晚期心衰患者治療后標(biāo)記物的水平較入院時(shí)具有更強(qiáng)的預(yù)測(cè)心血管事件的能力,sST2可以更有效評(píng)估晚期心衰患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。
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【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R541.6
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本文編號(hào)：1692272