本文選題：生長停滯特異性蛋白6(Gas6)　切入點：血管新生　出處：《華中科技大學(xué)》2015年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景與目的 缺血性心臟病(ischemic heart disease, IHD)是嚴重威脅老年人群健康的疾病。衰老的機體在心肌缺血情況下,普遍存在血管新生障礙,表現(xiàn)為血管新生能力減弱、密度降低和側(cè)枝循環(huán)減少等。心肌血管新生可能是治療老年患者缺血性心臟病的新途徑,但其發(fā)生和發(fā)展的分子生物學(xué)機制尚不明確。有研究表明,生長停滯特異性蛋白6(Gas6)能促進腫瘤血管新生和成熟。我們的研究提示,Gas6是缺血性心臟病的保護因子。該保護作用是否與Gas6促進心肌缺血區(qū)血管新生和成熟有關(guān),尚無相關(guān)報道。本研究旨在探索以下問題：1.Gas6蛋白是否具有促進血管新生的作用；2.Gas6蛋白促進血管新生的作用機制；3.在人體內(nèi)抑制血管新生是否導(dǎo)致缺血性心臟病的發(fā)生。 方法 1.建立來源于人臍帶血的內(nèi)皮祖細胞模型,給予不同濃度的Gas6蛋白干預(yù)(25,50,100和200ng/ml)。運用MTT法、Transwell小室遷移和小管形成實驗,分別檢測細胞增殖、遷移和成管能力。 2.在人內(nèi)皮祖細胞模型中,給予不同濃度的Gas6蛋白干預(yù)(25,50,100和200ng/ml)。并運用P13K抑制劑(LY294002)和ERK的抑制劑(PD98059)進行干預(yù),運用Western blot檢測反映EPC增殖功能的MAP和Akt的磷酸化狀態(tài)；分析對EPC增殖和遷移的影響。 3.在PubMed, EMBASE and Web of Science數(shù)據(jù)庫,檢索2012.10月之前發(fā)表的所有文獻。選擇有血管內(nèi)皮生長因子抗體(貝伐單抗)與對照組治療腫瘤患者的臨床研究進行系統(tǒng)評價,明確血管新生障礙導(dǎo)致患者缺血性心臟病發(fā)生的情況。分析來自7個隨機對照研究的4,617例患者數(shù)據(jù),基于異質(zhì)性檢驗的結(jié)果運用隨機效應(yīng)模型或固定效應(yīng)模型,計算所有納入研究的總?cè)毖孕呐K病發(fā)生率,相對風(fēng)險(relative risks, RRs)和95%置信區(qū)間(confidence intervals, CIs)。 結(jié)果 1.Gas6蛋白增強了內(nèi)皮祖細胞的增殖和遷移能力,并具有劑量依賴性。但是,Gas6蛋白對內(nèi)皮祖細胞成管未見直接促進作用。 2.Gas6蛋白上調(diào)Akt磷酸化的水平,但不上調(diào)ERK磷酸化的水平。Gas6蛋白并不促進EPC細胞成管。抑制P13K會顯著減少Gas6誘導(dǎo)的內(nèi)皮祖細胞增殖和遷移,但是抑制ERK并不減少Gas6導(dǎo)致的增殖和遷移。 3.給予血管新生抑制劑治療的腫瘤患者,缺血性心臟病的發(fā)生率是1.0%(95%CI,0.6%-1.4%)。與對照組相比,血管新生抑制劑治療的腫瘤患者發(fā)生缺血性心臟病的風(fēng)險顯著增高(RR=2.49,95%CI：1.37-4.52)。且無論是低劑量(每周2.5mg/kg)還是高劑量(每周5mg/kg)給藥,均有缺血性心臟病的風(fēng)險。(RR分別為2.14,95%CI：1.09-4.19；4.81,95%CI：1.03-22.42)。其中,對于結(jié)直腸癌的患者,血管新生抑制劑導(dǎo)致的缺血性心臟病風(fēng)險比為2.13(95%CI：1.11-4.06)。 結(jié)論 1.Gas6蛋白增強內(nèi)皮祖細胞的增殖和遷移功能,但不直接增強成管作用。 2.Gas6蛋白通過激活A(yù)KT信號通路增強了內(nèi)皮祖細胞的增殖和遷移功能。 3.血管新生抑制劑會增加結(jié)直腸癌患者缺血性心臟病的發(fā)病風(fēng)險。
[Abstract]:Background and purpose. Ischemic heart disease (IHDD) is a serious threat to the health of the elderly. Myocardial angiogenesis may be a new approach to the treatment of ischemic heart disease in elderly patients, but the molecular biological mechanism of its occurrence and development is unclear. Growth retardation specific protein 6 (Gas6) can promote tumor angiogenesis and maturation. Our study suggests that Gas6 is a protective factor for ischemic heart disease. This protective effect may be related to Gas6 promoting angiogenesis and maturation in ischemic myocardium. The purpose of this study was to investigate whether the Gas6 protein has the role of promoting angiogenesis. 2. The mechanism of the effect of Gas6 protein on angiogenesis. 3. Inhibition of angiogenesis in human body may lead to ischemic heart disease. Method. 1. The endothelial progenitor cell model derived from human umbilical cord blood was established, and different concentrations of Gas6 protein were given to interfere with 2550U / ml and 200ng / ml respectively. The transwell chamber migration and tubule formation were tested by MTT method, and the cell proliferation, migration and tubule formation were measured. 2. In human endothelial progenitor cell model, different concentrations of Gas6 protein were used to interfere with P13K inhibitor LY294002) and ERK inhibitor PD98059). The phosphorylation of MAP and Akt, which reflected the proliferative function of EPC, was detected by Western blot. To analyze the effect on proliferation and migration of EPC. 3. All the literatures published before October 2012 were searched in the PubMed, EMBASE and Web of Science database. The clinical studies of vascular endothelial growth factor antibody (bevacizumab) and control group in the treatment of tumor patients were systematically evaluated. To determine the incidence of ischemic heart disease in patients with angiogenic disorders. Data from 4,617 patients from 7 randomized controlled studies were analyzed. Random effect models or fixed effect models were used based on the results of heterogeneity tests. The incidence of total ischemic heart disease, relative risk relative risks (RRs) and confidence intervals, CIsa, 95% confidence intervals were calculated for all subjects included in the study. Results. 1. Gas6 protein enhanced the proliferation and migration of endothelial progenitor cells in a dose-dependent manner, but Gas6 protein did not directly promote the proliferation and migration of endothelial progenitor cells. 2.Gas6 protein upregulated the level of Akt phosphorylation, but did not up-regulate the level of ERK phosphorylation. Gas6 protein did not promote the proliferation and migration of EPC cells. Inhibition of P13K significantly decreased the proliferation and migration of endothelial progenitor cells induced by Gas6. However, inhibition of ERK does not reduce proliferation and migration induced by Gas6. 3. The incidence of ischemic heart disease in cancer patients treated with angiogenic inhibitors was 1.0% 95% CI 0.6% -1.4% higher than that in the control group. The risk of ischemic heart disease in tumor patients treated with angiogenesis inhibitors was significantly higher than that in cancer patients treated with angiogenic inhibitors. The risk of ischemic heart disease was 2.1495% CI: 1.09-4.19% 95% 95% 95 CI: 1.03-22.42%, regardless of whether it was given at low dose (2.5 mg / kg per week) or high dose (5 mg / kg per week). For patients with colorectal cancer, the risk of ischemic heart disease caused by angiogenesis inhibitors was 2.131.95 CI: 1.11-4.06. Conclusion. 1. Gas6 protein enhanced the proliferation and migration of endothelial progenitor cells, but did not directly enhance the role of tube formation. 2.Gas6 protein enhanced the proliferation and migration of endothelial progenitor cells by activating AKT signaling pathway. 3. Angiogenic inhibitors increase the risk of ischemic heart disease in patients with colorectal cancer.
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R541

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