發(fā)布時間：2018-03-16 13:11

  本文選題：血紅素氧合酶1　切入點：載脂蛋白A-I模擬肽　出處：《中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院》2015年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：目的：以肥胖和肥胖合并心肌梗死大鼠為模型,探討載脂蛋白A-Ⅰ模擬肽(L-4F)上調(diào)血紅素氧合酶1(HO-1)對肥胖、肥胖合并心肌梗死大鼠心功能的影響及可能機(jī)制。方法：本課題分為肥胖和肥胖合并心肌梗死兩部分。第一部分：以7w齡雄性SD大鼠為研究對象,共40只,體質(zhì)量：160-180g,對照組以普通飼料喂養(yǎng),肥胖組以高脂飼料(Research Diets, Inc, D12492)喂養(yǎng),共8w。造模成功后,隨機(jī)分為4組：1)Control+ABCT組；2)Obesity+ABCT組：3)Obesity+L-4F (HO-1誘導(dǎo)劑)組；4)Obesity+L-4F+SnMP (HO-1抑制劑)組。第二部分：以7w雄性SD大鼠為研究對象,共60只,隨機(jī)分為5組,每組12只。在肥胖模型基礎(chǔ)上采用Jons法建立肥胖合并心肌梗死的大鼠模型。分組：1)Control+Sham+ABCT組：2)Obesity+Sham+AB CT組：3)Obesity+MI+ABCT組：4)Obesity+MI+L-4F組；5)Obesity+MI+L-4F+SnMP組。實驗過程中監(jiān)測身長、體重、血糖等基礎(chǔ)指標(biāo)；藥物干預(yù)8w后,進(jìn)行心臟超聲、血流動力學(xué)檢測,觀察藥物干預(yù)前后心功能的變化情況,并留取血液和心臟標(biāo)本；采用HE和Masson染色等病理學(xué)方法,觀察心肌細(xì)胞橫徑、纖維化程度等指標(biāo)；ELISA檢測法測定血清脂聯(lián)素(APN)、胰島素以及炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及血管內(nèi)皮功能相關(guān)因子；測定膽紅素、膽固醇和甘油三酯等；采用實時熒光定量PCR技術(shù)和Western blot檢測相關(guān)基因蛋白表達(dá)。結(jié)果：肥胖和肥胖合并心肌梗死模型的體重、血壓、血糖和胰島素均顯著升高,內(nèi)臟脂肪也明顯增多；反應(yīng)心功能的指標(biāo)LVEF、LVFS、±dp/dtmax等顯著降低；血清結(jié)果提示,CRP、TNFα、IL-6、MDA, ET-1等顯著升高：病理染色顯示,肥胖和肥胖合并心肌梗死大鼠心肌細(xì)胞肥大、慢性炎癥反應(yīng)明顯,肥胖合并心肌梗死大鼠心肌梗死區(qū)域存在明顯的炎癥反應(yīng)和纖維化；血清及心肌組織中的APN均顯示低表達(dá)；肥胖和肥胖合并心肌梗死大鼠心肌組織內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平增加,Chop、Grp78、 pPERK/PERK在心肌組織表達(dá)均顯著升高。L-4F上調(diào)HO-1表達(dá)后,體重、血壓、血糖和胰島素顯著降低,內(nèi)臟脂肪減少；心功能明顯好轉(zhuǎn)；炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮功能得到顯著改善；心肌組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平顯著下降。應(yīng)用HO-1的抑制劑SnMP明顯阻斷了L-4F上調(diào)HO-1后對心功能的改善作用,使炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激水平和血管內(nèi)皮功能均進(jìn)一步惡化,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也更加明顯。HO-1和APN在肥胖和肥胖合并心肌梗死大鼠心肌組織表達(dá)水平降低,Wnt10b、 β-catenin和Shh在心肌組織表達(dá)也顯著降低,Wnt10b/p-catenin比值增大，PPARγ、C/EBPa和Pegl/mest顯著升高；應(yīng)用L-4F干預(yù)8w后,HO-1和APN在心肌組織的表達(dá)不同程度升高,Wnt10b、β-catenin和Shh表達(dá)也升高,PPARy、C/EBPa和Peg1/mest表達(dá)降低。HO-1的抑制劑SnMP與L-4F合用后,抑制了HO-1上調(diào)對各因子表達(dá)趨勢的作用。結(jié)論：L-4F能夠上調(diào)肥胖和肥胖合并心肌梗死大鼠的HO-1-APN軸,降低體重和內(nèi)臟脂肪含量,減輕胰島素抵抗,并通過降低炎癥反應(yīng)、改善氧化應(yīng)激狀態(tài)和血管內(nèi)皮功能,抑制心肌重構(gòu),進(jìn)而使肥胖和肥胖合并心肌梗死大鼠的心功能得到改善。L-4F發(fā)揮作用的機(jī)制可能為：上調(diào)HO-1和APN表達(dá),導(dǎo)致心肌組織中PPARγ、 C/EBPa和Pegl/mest表達(dá)降低及Wnt10b、β-catenin和Shh表達(dá)升高：另外,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的信號通路可能也是L-4F作用于HO-1-APN軸,并發(fā)揮作用的機(jī)制之一。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R589.2;R542.22

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本文編號：1620063