本文關(guān)鍵詞：肺動(dòng)脈高壓發(fā)生機(jī)制及治療藥物的研究進(jìn)展，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

2學(xué)報(bào)JournalofChinaPharmaceuticalUniversity第44卷

1PAH的病理生理特征

引起PAH的病理因素很多，但各類PAH有著共同的

增強(qiáng)對蛋白激酶A的激活，發(fā)揮舒張血管的作用。除高，

PGI2還能抑制平滑肌細(xì)胞的增殖以及血小板的聚此之外，

集。PGI2主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)生成，占血管內(nèi)皮細(xì)胞AA代謝產(chǎn)物的60%［5］。然而研究發(fā)現(xiàn)，在PAH患者內(nèi)皮細(xì)胞中PGI2的合成有所減少

［6］

病理生理特征，即血管收縮、原位血栓及肺血管壁重構(gòu)，其中血管壁增生和重構(gòu)所導(dǎo)致的肺動(dòng)脈閉塞被認(rèn)為是PAH發(fā)病的標(biāo)志。

肺血管過度收縮是PAH的一個(gè)重要特點(diǎn)。這種過度的血管收縮與鉀通道及內(nèi)皮組織功能失常有關(guān)，例如內(nèi)皮組織失常導(dǎo)致血管舒張因子一氧化氮（NO）和前列環(huán)素（PGI2）的合成與分泌均減少，1同時(shí)血管收縮因子內(nèi)皮素-（ET-1）的分泌量大大增多［1］，引發(fā)肺血管收縮異常。據(jù)研究，肺血管過度收縮在PAH的早期即已發(fā)生。

PAH的另一個(gè)特點(diǎn)是原位血栓。它的形成與內(nèi)皮受損有關(guān)：內(nèi)皮下層的膠原纖維因內(nèi)皮受損而暴露，進(jìn)而與血小板發(fā)生相互作用，使血小板黏附其上，同時(shí)血小板釋放出大量血栓烷素（TXA2）、血小板激活因子及5-羥色胺

［1］

（5-HT），進(jìn)一步促進(jìn)血小板聚集，形成原位血栓。

。

內(nèi)皮細(xì)胞中NO信號分子通過激活鳥苷酸環(huán)化酶（GC）使細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度升高，抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，起到降低細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度的作用，從而發(fā)揮舒張血NO還能抑制平滑肌細(xì)胞的生長。NO在管的作用。此外，

內(nèi)皮細(xì)胞中來源于底物L(fēng)-精氨酸，經(jīng)NO合酶催化合成而PAH患者的內(nèi)皮細(xì)胞中NO合酶的表來。然而，研究發(fā)現(xiàn)，可與該酶競爭底物L(fēng)-精氨酸的精氨酸酶Ⅱ的表達(dá)達(dá)減少，

卻增加。大量的證據(jù)都表明NO的匱乏與PAH的發(fā)生發(fā)展過程密切相關(guān)

［7］

。

血管活性腸肽（VIP）是一種由28個(gè)氨基酸組成的具同時(shí)也能抑制平滑肌細(xì)胞的有強(qiáng)擴(kuò)張血管效應(yīng)的神經(jīng)肽，

1增殖及減少血小板的聚集。VIP通過作用于受體VPAC-2，和VPAC-激活細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP系統(tǒng)發(fā)揮作用。然IPAH患者血漿中的VIP濃度及VIP免疫反而，研究表明，VIP受體在平滑肌細(xì)胞上卻存在應(yīng)性均降低。與此相反，高表達(dá)。

ET是由21個(gè)氨基酸組成的多肽，主要由內(nèi)皮細(xì)胞分泌。ET的前體是由39個(gè)氨基酸組成的無活性的多肽，被ET。pro-ET在ET轉(zhuǎn)化酶的作用下水解成活性形稱為pro-式ET。缺氧條件及體內(nèi)多種生長因子、細(xì)胞因子等都會(huì)促NO和PGI2則會(huì)抑制其合成。進(jìn)細(xì)胞內(nèi)ET的生物合成，

ET有3種亞型：ET-1、ET-2和ET-3，1是迄今為止其中ET-1。ET-1已知的最強(qiáng)縮血管物質(zhì)。內(nèi)皮細(xì)胞主要分泌ET-A和ET-B。ET-A主要分布于平滑的受體有兩種亞型：ET-B則主要分布于內(nèi)皮細(xì)胞，肌細(xì)胞，而ET-平滑肌細(xì)胞上也B分布。ET-1與受體ET-A結(jié)合后，激活蛋白激有少量ET-酶C，使細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的鈣離子釋放入胞漿，細(xì)胞內(nèi)游離鈣離1與內(nèi)皮細(xì)胞上ET-B結(jié)子濃度升高，，導(dǎo)致血管收縮。ET-PGI2和NO再通過抑制合后，可介導(dǎo)PGI2和NO的分泌，pro-ET的轉(zhuǎn)化而對ET-1的生成起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。ET-B1的清除。位于平滑肌細(xì)胞上的ET-B與內(nèi)皮還介導(dǎo)了ET-B作用正好相反，1還細(xì)胞上的ET-即導(dǎo)致血管收縮。ET-是一種強(qiáng)的促有絲分裂物質(zhì)，可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)A和ET-B共同介導(dǎo)［8］。研究表胞的增生，該過程由ET-PH動(dòng)物模型及PH患者體內(nèi)均存在ET系統(tǒng)激活，明，且ET-1的濃度與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)［9］。然而，ET-1可

［10］

能并不是導(dǎo)致PAH的最初因素。Migneault等研究發(fā)

肺血管壁重構(gòu)是PAH的又一重要特點(diǎn)，表現(xiàn)為血管壁增厚。這種血管壁增厚是由于一種或多種類型細(xì)胞的肥大和增生及細(xì)胞外基質(zhì)成分的增加而導(dǎo)致的，幾乎涉及血管壁的內(nèi)、中、外膜各層細(xì)胞。肺血管壁重構(gòu)主要包括以下4種：①非肌型微動(dòng)脈遠(yuǎn)端肌化，指與呼吸作用相關(guān)的非肌型微動(dòng)脈中出現(xiàn)一層由平滑肌細(xì)胞組成的新膜，而正常情況下，這些微動(dòng)脈是不含平滑肌細(xì)胞的。②肌型動(dòng)脈肌化增加，即中層的平滑肌細(xì)胞發(fā)生肥大和增生，外層的成纖維細(xì)胞亦發(fā)生增生。該過程與內(nèi)皮組織受損有關(guān)。③新內(nèi)膜的形成。嚴(yán)重PAH（如IPAH和結(jié)締組織疾病相關(guān)PAH）的肺血管內(nèi)膜和內(nèi)彈性膜之間會(huì)形成一層由肌纖維母細(xì)胞和細(xì)胞外間質(zhì)組成的新內(nèi)膜。新內(nèi)膜細(xì)胞的起源尚不清楚，可能由內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化而來，也可能由中層平滑肌細(xì)胞樣的細(xì)胞或者外層成纖維細(xì)胞遷移而來。④叢狀樣病變的形成。這是重癥PAH患者的約80%IPAH患者會(huì)出現(xiàn)不同程度的該病另一重要特征，

主要由于內(nèi)皮細(xì)胞增殖紊亂導(dǎo)致變，２2.1

ＰＡＨ形成的病理機(jī)制內(nèi)皮細(xì)胞因素

內(nèi)皮細(xì)胞對于維持血管的正常功能有著重要作用，內(nèi)皮細(xì)胞代謝失�？蓪�(dǎo)致縮/擴(kuò)血管物質(zhì)失衡、平滑肌細(xì)胞增殖的激活劑和抑制劑失衡、促血栓和抗血栓調(diào)節(jié)劑失衡以及致炎因子和抗炎因子失衡。2.1.1

PGI2、NO、1血管活性腸肽及ET-PGI2屬于內(nèi)源

性前列腺素類家族的一員，在環(huán)氧合酶（COX）和PGI2合酶等關(guān)鍵酶的作用下，經(jīng)花生四烯酸（AA）代謝而成。PGI2通過作用于細(xì)胞表面的G蛋白偶聯(lián)受體即前列環(huán)素受體（IP），激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），使細(xì)胞內(nèi)的cAMP濃度升

［1］

。

1并不會(huì)導(dǎo)致PH，現(xiàn)，長期向大鼠體內(nèi)注射ET-但會(huì)導(dǎo)致肺血管對NO反應(yīng)性降低。2.1.2

Rho-GTP酶

Rho（Rashomologous）-GTP酶是真核

細(xì)胞內(nèi)一類重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，由200～300個(gè)氨基酸組

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