本文關(guān)鍵詞：microRNA-497對細(xì)胞凋亡和自噬介導(dǎo)的心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧損傷的影響，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《南方醫(yī)科大學(xué)》 2015年

microRNA-497對細(xì)胞凋亡和自噬介導(dǎo)的心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧損傷的影響

李系賢  

【摘要】：背景與研究目的心肌梗死是導(dǎo)致全球冠心病病人死亡的主要原因。經(jīng)過早期溶栓治療或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療恢復(fù)缺血部位的血流灌注,盡管能有效挽救受損的心肌組織,改善心肌缺血、壞死,但仍會伴隨部分心肌細(xì)胞死亡和心臟功能的喪失[1,2],即缺血再灌注損傷。目前造成缺血再灌注損傷的潛在細(xì)胞機(jī)制仍不完全清楚。microRNA (miRNA)是一類內(nèi)源性非編碼的單鏈小RNA分子,通過靶向結(jié)合特定RNA的3’端非編碼區(qū),促進(jìn)RNA降解和抑制蛋白翻譯,從而負(fù)性調(diào)節(jié)基因和蛋白表達(dá),所以microRNA能調(diào)控復(fù)雜的病理和生理過程[3-6]。而microRNA在心肌缺血再灌注損傷中的作用日趨受到重視[7-12],提示miRNA可能成為缺血再灌注損傷新的治療靶點(diǎn)。近期研究結(jié)果表明miR-15家族在心肌缺血和心力衰竭中起著重要作用[13-15]。miR-15家族主要有5個(gè)成員,包括miR-15a, miR-15b, miR-16, miR-195和miR-497,它們有相似的5’端種子序列和許多共同的作用靶點(diǎn),因此它們可能有相似的調(diào)控作用[16,17]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道m(xù)iR-15和miR-16通過靶定Bcl-2誘導(dǎo)凋亡[18]；心梗小鼠注射抑制miR-15的化學(xué)試劑可減少心梗面積[15]；抑制miR-15a或miR-16可促進(jìn)心肌缺血后的血管新生[19]；miR-195能促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡[20]。然而,關(guān)于miR-497的研究甚少,其在心肌細(xì)胞和心臟中的具體作用仍不清楚。我們通過生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)抗凋亡基因Bcl-2和自噬相關(guān)基因LC3B是miR-497的預(yù)測靶基因,許多文獻(xiàn)曾報(bào)道這兩個(gè)基因均參與缺血再灌注過程。在非心肌細(xì)胞的研究中,發(fā)現(xiàn)miR-497能通過負(fù)性調(diào)節(jié)Bcl-2和Bcl-w[21]促進(jìn)缺血性神經(jīng)元凋亡,也能作為腫瘤抑制因子在腫瘤發(fā)生過程中起調(diào)節(jié)作用[22,23]。過表達(dá)miR-497增加人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中活性氧自由基形成,破壞線粒體膜電位以及誘導(dǎo)釋放細(xì)胞色素C[24]。上述研究結(jié)果提示miR-497可能在心肌缺血和心力衰竭中發(fā)揮重要作用。本課題旨在揭示miR-497在心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧和心肌組織缺血再灌注損傷中的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制,為心肌缺血再灌損傷提供新的治療靶點(diǎn)。研究方法1.心肌梗死和缺血再灌注模型的建立和處理選擇8-10周齡,體重約20-25克的C57BL/6雄性小鼠,制作心梗模型和心肌缺血再灌注模型。心梗(MI)實(shí)驗(yàn)中分為3組,分別為(1)假手術(shù)組(Sham組)；(2)心梗2周組(MI 2w)；(3)心梗4周組(MI 4w)。制備的小鼠模型于2w和4w后取心臟做實(shí)時(shí)定量PCR (realtime PCR)和vestern blot (WB)。缺血再灌注(IR)實(shí)驗(yàn)分為5組,分別為(1)Sham組；(2)IR+Scramble組(3)IR+Ad-miR-497組(miR-497過表達(dá))；(4)IR+vector組：(5)IR+Ad-miR-497-sponge組(miR-497敲低)。24h后取心臟做TTC染色、石蠟切片、電鏡切片。2.細(xì)胞分離培養(yǎng)和細(xì)胞轉(zhuǎn)染原代分離培養(yǎng)SD大鼠乳鼠心肌細(xì)胞(NRCs)后,采用2種nicroRNA轉(zhuǎn)染細(xì)胞的方法,分別為(1)陽離子脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染心肌細(xì)胞,將雙鏈成熟miR-497(miR-497 mimic)瞬時(shí)轉(zhuǎn)染至心肌細(xì)胞過表達(dá)miR-497,36h后收集細(xì)胞提取RNA, realtime PCR檢測miR-497的表達(dá)水平,評價(jià)轉(zhuǎn)染效率,以備后續(xù)實(shí)驗(yàn)。(2)腺病毒感染心肌細(xì)胞,分別將過表達(dá)miR-497 (Ad-miR-497)、敲低miR_497(Ad-miR-497-sponge)或沉默beclin-1的腺病毒(Ad-sh-beclin-1)直接感染細(xì)胞,48 h后顯微鏡下觀察細(xì)胞表達(dá)GFP蛋白的綠色熒光,并行WB檢測Beclin-1蛋白表達(dá)量,評價(jià)病毒轉(zhuǎn)染效率,以備后續(xù)實(shí)驗(yàn)。3.缺氧復(fù)氧心肌細(xì)胞模型的建立和MTT細(xì)胞存活實(shí)驗(yàn)SD大鼠乳鼠心肌細(xì)胞分離培養(yǎng)48h,饑餓24h后將培養(yǎng)皿置入低氧環(huán)境中3h、6h或24h,后復(fù)氧2h。利用realtime PCR檢測miR-497表達(dá)水平。或心肌細(xì)胞感染病毒48h后,加藥物預(yù)處理30min,行缺氧3h復(fù)氧2h (A 3h/R 2h)刺激,以備后續(xù)實(shí)驗(yàn)。心肌細(xì)胞分別過表達(dá)或敲低miR-497后A3h/R2h刺激,MTT法檢測細(xì)胞存活率。4.實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測microRNA含量提取心肌細(xì)胞或心肌組織總RNA,取microRNA專用逆轉(zhuǎn)錄試劑盒取10 ngRNA逆轉(zhuǎn)錄成cDNA,用nicroRNA特異性引物行realtimePCR檢測niR-497的表達(dá)水平,U6作為內(nèi)參。5.心肌細(xì)胞和組織的凋亡自噬檢測手段將原代SD大鼠乳鼠心肌細(xì)胞接種于P3.5 cm的小皿,行相應(yīng)刺激處理后,分別經(jīng)末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶dUTP切口末端標(biāo)記法(TUNEL)和Hoechst染色檢測細(xì)胞凋亡。利用單丹磺酰尸胺(Monodansylcadaverine, MDC)熒光染料標(biāo)記自噬體和透射電鏡(Transmission electron microscope, TEM)觀察自噬體。Western Blot檢測Bcl-2, Bax, LC3B, Beclin-1, P62等凋亡和自噬相關(guān)蛋白表達(dá)。心臟組織制作石蠟切片后,用TUNEL染色檢測凋亡,TEM觀察自噬體形成。Western Blot檢測Bcl-2,LC3B等蛋白表達(dá)。結(jié)果1.miR-497表達(dá)隨心�；蛐募〖�(xì)胞缺氧時(shí)間延長而逐漸下調(diào)Realtime PCR檢測miR-497均在小鼠的心、肺、腎、肝、腦組織中表達(dá),尤以心臟中表達(dá)最高。隨著小鼠心梗時(shí)間延長,miR-497表達(dá)隨之下調(diào)。在細(xì)胞水平,單純?nèi)毖?h,6h,miR-497表達(dá)無明顯變化,但在缺氧24h后表達(dá)明顯下降。而心肌細(xì)胞缺氧后均相應(yīng)復(fù)氧2h,與常氧組相比,miR-497在A 3h/R 2h時(shí)表達(dá)已明顯下調(diào),并隨著缺氧時(shí)間延長,miR-497表達(dá)進(jìn)一步下調(diào)。上述結(jié)果提示miR-497可能參與心肌缺血特別是再灌注損傷的病理生理過程,表明miR-497與缺血再灌注損傷更為相關(guān)。基于以上結(jié)果,在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中,我們選擇了A 3h/R 2h作為刺激細(xì)胞條件。2. Bcl2和LC3B是miR-497的直接靶基因利用數(shù)據(jù)庫TargetScanHuman6.2和miRanda對miR-497的靶基因進(jìn)行預(yù)測,挑選出抗凋亡基因Bcl-2和自噬相關(guān)基因LC3B作為研究對象。WB檢測發(fā)現(xiàn)心梗2w和4 w的心肌組織中Bcl-2和LC3B-Ⅱ蛋白的表達(dá)水平均較Sham組顯著升高。在細(xì)胞水平,心肌細(xì)胞單純A 3 h/R 2 h刺激后,Bcl-2蛋白表達(dá)下降,LC3B-Ⅱ和Beclin-1蛋白表達(dá)顯著上升。3. miR-497-mimic誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡和自噬心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)染50nM miR-497 mimic 36h后,經(jīng)realtime PCR鑒定,與對照組相比,轉(zhuǎn)染組miR-497表達(dá)升高2倍以上。Hochest染色和TUNEL法發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞單純轉(zhuǎn)染miR-497 mimic或單純給予A 3h/R 2h刺激后,細(xì)胞凋亡顯著增多。轉(zhuǎn)染miR-497 mimic后給予A3h/R2h刺激,心肌細(xì)胞凋亡較單純A3h/R2h刺激增多。說明轉(zhuǎn)染miR-497 mimic促使A 3h/R 2h刺激引起的凋亡進(jìn)一步增多(P0.01)。MDC是標(biāo)記自噬體的特異性染料,MDC孵育細(xì)胞后共聚焦顯微鏡下觀察,心肌細(xì)胞單純過表達(dá)miR-497自噬體數(shù)目無明顯變化,單純A3h/R2h刺激可誘導(dǎo)自噬體增加。而轉(zhuǎn)染IniR-497 mimic的心肌細(xì)胞再給予A 3h/R2h刺激后自噬體形成較單純A 3h/R 2h刺激時(shí)減少,表明miR-497能減少缺氧復(fù)氧刺激誘導(dǎo)形成的自噬體。同樣,應(yīng)用TEM可觀察到以上相同的結(jié)果。上述結(jié)果表明單純?nèi)毖鯊?fù)氧刺激誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡和自噬體增加；過表達(dá)miR-497增加缺氧復(fù)氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,減少缺氧復(fù)氧誘導(dǎo)的自噬體形成。說明過表達(dá)miR-497在心肌細(xì)胞中有促凋亡和抗自噬的作用。4. miR-497-sponge少心肌細(xì)胞凋亡,增加自噬體形成心肌細(xì)胞轉(zhuǎn)染Ad-miR-497-sponge 48h后,熒光顯微鏡下觀察發(fā)現(xiàn)90%以上的細(xì)胞表達(dá)GFP綠色熒光蛋白。應(yīng)用Hochest染色和TUNEL法發(fā)現(xiàn)單純感染Ad-miR-497-sponge并不影響常氧狀態(tài)下的細(xì)胞凋亡,而單純A 3h/R 2h刺激增加心肌細(xì)胞凋亡。抑制miR-497后給予A3h/R2h刺激,心肌細(xì)胞凋亡較單純A3h/R 2h刺激減少。MDC檢測顯示心肌細(xì)胞單純感染Ad-miR-497-sponge自噬體無變化,單純A 3h/R 2h刺激增加心肌細(xì)胞自噬體形成,心肌細(xì)胞感染Ad-miR-497-sponge后給予A3h/R2h刺激,自噬體較單純A3h/R2h刺激進(jìn)一步增加。以上結(jié)果說明抑制miR-497可以減輕缺氧復(fù)氧所致的心肌細(xì)胞損傷。5.miR-497影響凋亡和自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)WB結(jié)果表明轉(zhuǎn)染miR-497 mimic的心肌細(xì)胞,Bcl-2, LC3B-Ⅱ和beclin-1蛋白表達(dá)明顯減少, Bax表達(dá)增加。而敲低miR-497與上述作用相反,并通過下調(diào)P62增加自噬流�；谝陨辖Y(jié)果,我們想進(jìn)一步探究敲低miR-497與自噬流的關(guān)系。應(yīng)用沉默beclin-1的腺病毒(Ad-sh-beclin-1)感染心肌細(xì)胞,或者加入溶酶體抑制劑巴弗洛霉素(Baf)或自噬抑制劑渥曼青霉素(Wor)等不同方法檢測LC3B-II蛋白表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)Baf使LC3B-Ⅱ蛋白表達(dá)增加,而沉默beclin-1和Wor拮抗這一作用,反證敲低miR-497加強(qiáng)自噬流。以上結(jié)果在細(xì)胞水平上證明了過表達(dá)miR-497促進(jìn)細(xì)胞凋亡抑制自噬,而敲低miR-497減少細(xì)胞凋亡,通過下調(diào)P62加強(qiáng)自噬流。6.miR-497影響缺氧復(fù)氧條件下細(xì)胞凋亡和自噬相關(guān)信號蛋白的表達(dá)過表達(dá)或敲低miR-497的心肌細(xì)胞接受A 3h/R 2h刺激,LC3B-Ⅱ, beclin-1,Bcl-2和Bax均發(fā)生顯著變化。我們發(fā)現(xiàn)過表達(dá)miR-497的心肌細(xì)胞接受A 3h/R2h刺激后,Bcl-2, LC3B-Ⅱ和beclin-1蛋白表達(dá)減少,而Bax表達(dá)增加。不論敲低或過表達(dá)miR-497,加入Baf后與相應(yīng)的對照組比beclin-1, LC3B-Ⅱ以及Bax的蛋白表達(dá)均增加,說明過表達(dá)miR-497抑制自噬流可激活細(xì)胞凋亡信號通路。而MTT細(xì)胞存活實(shí)驗(yàn)說明單純過表達(dá)或敲低miR-497不影響細(xì)胞存活性,敲低miR-497后給予心肌細(xì)胞A 3h/R 2h刺激,可改善單純?nèi)毖鯊?fù)氧刺激所致的細(xì)胞存活率降低。7.心肌注射Ad-miR-497-sponge縮小心梗面積為了闡明敲低心肌miR-497對缺血再灌注損傷的影響,我們于心肌直接注射Ad-miR-497-sponge或Ad-miR-497,2d后行冰凍切片確認(rèn)病毒感染效率達(dá)60%以上,注射病毒3d后制備心肌缺血再灌注模型。與Sham組相比,IR組miR-497表達(dá)明顯下調(diào),而注射Ad-miR-497-sponge的IR組, miR-497進(jìn)一步下調(diào)。單純注射Ad-miR-497的心肌組織miR-497表達(dá)顯著上調(diào),而注射Ad-miR-497的IR組,miR-497表達(dá)的上調(diào)幅度減少。TTC染色發(fā)現(xiàn)與注射空載腺病毒組相比,注射Ad-miR-497-sponge組的心梗面積縮小,而注射Ad-miR-497組的心梗面積擴(kuò)大。TEM觀察發(fā)現(xiàn)注射Ad-miR-497-sponge組的缺血再灌注小鼠心肌組織自噬體增加,TUNEL法顯示其凋亡減少,而注射Ad-miR-497組的結(jié)果與之相反。結(jié)論1.心肌缺血和心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧刺激時(shí),miR-497表達(dá)水平明顯下調(diào),而其預(yù)測靶基因Bcl-2和LC3B蛋白表達(dá)相應(yīng)上調(diào),提示miR-497在缺血再灌注損傷時(shí)起重要作用。2.過表達(dá)miR-497增加心肌細(xì)胞凋亡,抑制自噬流；而敲低miR-497減少心肌細(xì)胞凋亡,加強(qiáng)自噬流。敲低心肌細(xì)胞miR-497可改善缺氧復(fù)氧所致的細(xì)胞存活率下降。3. 敲低心肌miR-497縮小心肌缺血再灌注小鼠的心梗面積,提示miR-497可以作為心肌缺血再灌注損傷的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R542.22
【目錄】：

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中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 賈新正;盧肖男;聶慶華;張細(xì)權(quán);;雞部分microRNA的同源預(yù)測與克隆驗(yàn)證[A];中國動物遺傳育種研究進(jìn)展——第十五次全國動物遺傳育種學(xué)術(shù)討論會論文集[C];2009年

2 李炯;段德民;鄭克孝;;新型非標(biāo)記高通量microRNA芯片技術(shù)[A];第一屆全國生物物理化學(xué)會議暨生物物理化學(xué)發(fā)展戰(zhàn)略研討會論文摘要集[C];2010年

3 徐晨;鮑堅(jiān)強(qiáng);李定;郭強(qiáng)蘇;;microRNA-449在小鼠精子發(fā)生過程中的作用研究[A];中國解剖學(xué)會2011年年會論文文摘匯編[C];2011年

4 李道傳;王慶;楊萍;唐石伏;李志芳;肖勇梅;魏青;張波;陳雯;;microRNA在細(xì)胞轉(zhuǎn)化中的表達(dá)差異[A];中國毒理學(xué)會生化與分子毒理專業(yè)委員會第六屆全國學(xué)術(shù)會議、中國毒理學(xué)會遺傳毒理專業(yè)委員會第五屆全國學(xué)術(shù)會議、廣東省預(yù)防醫(yī)學(xué)會衛(wèi)生毒理專業(yè)委員會學(xué)術(shù)會議、廣東省環(huán)境誘變劑學(xué)會學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2008年

5 ;Induced cardiac myocytes apoptosis in vitro by micro RNA-122 overexpression[A];第十三次全國心血管病學(xué)術(shù)會議論文集[C];2011年

6 羅維;林宇翔;繩紀(jì)坡;于芳;胡寶成;;靶向細(xì)胞外基質(zhì)磷酸糖蛋白的microRNA的篩選及鑒定[A];第二屆模式生物與人類健康研討會會議論文集[C];2012年

7 ;microRNA-19a,a Novel Prognosis Predictor of Hepatocellular Carcinoma Following Liver Transplantation,Suppresses Cancer Metastasis by Down-Regulating SOX4[A];2012中國器官移植大會論文匯編[C];2012年

8 任雪峰;Dan GAILE;宮志宏;葛怡琛;黃陳平;閆洪濤;鄔紅梅;;砷對大鼠肝microRNA表達(dá)的影響[A];中國毒理學(xué)會第六屆全國毒理學(xué)大會論文摘要[C];2013年

9 劉詠梅;王階;;心血管疾病相關(guān)microRNA的研究進(jìn)展[A];第十次中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會心血管病學(xué)術(shù)大會暨第五次江西省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會心血管病學(xué)術(shù)大會論文匯編[C];2010年

10 鞏麗穎;孫開來;;兩種microRNA在先心病心肌組織中的表達(dá)[A];中國的遺傳學(xué)研究——遺傳學(xué)進(jìn)步推動中國西部經(jīng)濟(jì)與社會發(fā)展——2011年中國遺傳學(xué)會大會論文摘要匯編[C];2011年

中國重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫 前4條

1 陳英云 喬蕤琳;[N];黑龍江經(jīng)濟(jì)報(bào);2010年

2 記者 陳青;[N];文匯報(bào);2011年

3 特約記者 肖鑫　記者 唐先武;[N];科技日報(bào);2011年

4 記者 顧泳;[N];解放日報(bào);2011年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 楊軍;軟骨分化過程中的microRNA的功能研究[D];上海交通大學(xué);2011年

2 朱丹霞;microRNA在慢性淋巴細(xì)胞白血病凋亡抑制通路中的作用研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2012年

3 高雪;血漿microRNA作為肝癌及慢性乙肝肝損傷分子標(biāo)記物的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2012年

4 鮑習(xí)琛;MicroRNA-302-367簇促進(jìn)體細(xì)胞重編程和microRNA-145抑制肺癌細(xì)胞增殖的研究[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2011年

5 蔣婷婷;microRNA在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的異常表達(dá)及其功能研究[D];浙江大學(xué);2012年

6 阮靈偉;深海熱液區(qū)管狀蠕蟲的分子特征及對蝦microRNA的初探[D];廈門大學(xué);2009年

7 徐鳳丹;microRNA基因表達(dá)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的動力學(xué)與功能研究[D];上海大學(xué);2010年

8 楊云嬌;microRNA作為原發(fā)性膽汁性肝硬化新的疾病標(biāo)志物及其功能的初步研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

9 顏興起;MicroRNA功能的生物信息學(xué)分析及相關(guān)平臺的建立[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2008年

10 付極;microRNA-451對胰腺癌細(xì)胞化療敏感性的影響[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2012年

  本文關(guān)鍵詞：microRNA-497對細(xì)胞凋亡和自噬介導(dǎo)的心肌細(xì)胞缺氧復(fù)氧損傷的影響，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：159816