發(fā)布時間：2018-02-24 18:39

  本文關(guān)鍵詞： 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1 ErbB受體 基因多態(tài)性 心力衰竭　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2016年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：背景與目的：神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白-1(NRG-1)及其受體(ErbB)是心臟內(nèi)重要的信號傳導通路,不僅參與胚胎心臟的發(fā)育,也在維持成年心臟的正常結(jié)構(gòu)和功能方面發(fā)揮重要作用,當心臟遇到各種病理性或生理性刺激時,該傳導通路使心臟做出適應性變化�；A研究顯示,NRG-1/ErbB基因缺陷的大鼠心臟可出現(xiàn)類似擴張性心肌病的表現(xiàn),心肌細胞也更易受到蒽環(huán)類藥物毒性的影響,出現(xiàn)心肌纖維排列異常的表現(xiàn)。我中心進行的臨床研究也顯示注射用重組人NRG-1(rhNRG-1)用于治療慢性心力衰竭(心衰)具有臨床獲益�；贜RG-1/ErbB傳導通路可能參與心衰的發(fā)病機制,本研究假設NRG-1及其受體ErbB2/ErbB4基因的單核苷酸多態(tài)性(SNP)可能影響射血分數(shù)降低性心衰(HF-REF)的發(fā)病易感性及預后,采用病例-對照研究的方法探討NRG-1/ErbB2/ErbB4基因多態(tài)性與HF-REF發(fā)病風險及預后的關(guān)聯(lián)。方法：入選我院2009年3月至2014年4月收治的569例漢族HF-REF患者和682例年齡性別種族匹配的對照人群。收集研究對象的臨床資料,并對HF-REF患者進行終點事件隨訪。依據(jù)國際人類基因組單體型圖計劃(HapMap)和美國國家生物技術(shù)信息中心(NCBI)數(shù)據(jù)庫挑選了中國人NRG-1/ErbB2/ErbB4基因中最小等位基因頻率(minor allele frequency MAF)0.05的功能性tagSNP位點�；贛assARRAY系統(tǒng)平臺采用iPLEX SNP基因分型技術(shù),在HF-REF患者與對照組人群中對NRG-1/ErbB2/ErbB4系統(tǒng)入選的13個SNP進行基因分型,采用統(tǒng)計學方法分析NRG-1/ErbB2/ErbB4基因多態(tài)性是否與HF-REF存在臨床關(guān)聯(lián)。結(jié)果：與對照組相比,HF-REF患者的ErbB4基因共有4個SNP位點等位基因分布有統(tǒng)計學差異。其中心衰組rs10932374的等位基因A、rs1595064的等位基因G頻率明顯低于對照組(33.7% vs 37.7%, P=0.039; 44.5% vs 49.9%, P=0.007),而rs13003941的等位基因T、rs1595065的等位基因C頻率明顯高于對照組(33.4% vs 28.6%, P=0.014; 26.8% vs 22.1%, P=0.005)。Logistic回歸分析顯示rs10932374的等位基因A、rs1595064的等位基因G位點降低HF-REF的發(fā)病風險(分別為比值比[OR]=0.84,95% CI:0.71-0.99,P=0.039; OR=0.80,95% CI:0.69-0.94, P=0.007); rs13003941的等位基因T、rs1595065的等位基因C增加HF-REF的發(fā)病風險(分別為OR=1.25,95% CI:1.05-1.50,P=0.014; OR=1.30,95% CI:1.08-1.56, P=0.005)。調(diào)整年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙、飲酒、高血壓病史和尿酸等危險因素后,rs10932374、rs1595064、rs13003941仍與HF-REF發(fā)病風險相關(guān),而rs1595065則不再顯示影響HF-REF的發(fā)病風險(OR=1.26, 95% CI:0.98-1.62; P=0.069)。分別在顯性遺傳模型、隱性遺傳模型及加性遺傳模型下分析NRG-1/ErbB2/ErbB4三個基因的目標SNP位點基因型分布及其對HF-REF發(fā)病風險的影響。結(jié)果顯示只有ErbB4基因的rs10932374、rs1595064、rs13003941及rs1595065這4個SNP位點與HF-REF發(fā)病風險有關(guān)聯(lián)。在顯性遺傳模型下,rs13003941的TT+TG基因型和rs1595065的CC+CT基因型增加HF-REF的發(fā)病風險(OR=1.41,95% CI:1.11-1.78, P=0.004; OR=1.49,95% CI:1.19-1.87, P=0.000)。在隱性遺傳模型下,rs10932374的AA基因型和rs1595064的GG基因型降低HF-REF的發(fā)病風險(OR=0.64,95% CI:0.46-0.90, P=0.009; OR=0.63,95% CI:0.48-0.83, P=0.001)。在加性遺傳模型下,rs13003941的TT和TG基因型、rs1595065的CC和CT基因型增加HF-REF的發(fā)病風險(OR=1.25,95% CI:1.05-1.50, P=0.013; OR=1.32,95% CI:1.09-1.60, P=0.004); rs10932374的AA和AG基因型、rs1595064的GG和GC基因型降低HF-REF的發(fā)病風險(OR=0.85,95% CI:0.72-0.99, P=0.042; OR=0.81, 95% CI:0.69-0.94, P=0.007)。單體型分析亦顯示ErbB4基因的5個SNP構(gòu)建的AGGTT單體型最常見(SNP構(gòu)建順序：rs10932374-rs13003941-rs1595064-rs1595065-rs3748960),在心衰組和對照組間分布有差異(33% vs 37%, P=0.045, Psim=0.037)。以該單體型為參照,單體型GGCCT增加HF-REF的發(fā)病風險(OR=1.35,95% CI:1.06-1.70, P=0.014),經(jīng)年齡、性別校正后仍有統(tǒng)計學差異(P=0.013)。SNP位點rs13003941的T等位基因還與HF-REF患者左室舒張末內(nèi)徑增大相關(guān)(顯性遺傳模型,P=0.014；加性遺傳模型,P=0.048),并且增加HF-REF患者的全因死亡(調(diào)整的相對危險度[RR]=1.48, 95% CI:1.01-2.18, P=0.045)及心血管疾病死亡風險(調(diào)整的RR=1.56,95%CI: 1.04-2.33, P=0.03)。生物信息學分析顯示rs13003941的T等位基因和rs1595065的C等位基因與野生型等位基因相比,在結(jié)合miRNA方面存在差異,可能影響miRNA結(jié)合位點的活性。NRG-1和ErbB2基因多態(tài)性與HF-REF的發(fā)病風險及預后未顯示明顯相關(guān)。結(jié)論：在NRG-1/ErbB2/ErbB4信號傳導系統(tǒng)中,ErbB4基因的SNP位點與HF-REF的發(fā)病風險、嚴重程度及預后相關(guān),提示ErbB4基因可能在中國漢族人群中參與HF-REF的發(fā)生發(fā)展過程,可能是評價心衰發(fā)生或進展風險的有價值基因。
[Abstract]:Background and purpose: -1 neuregulin (NRG-1) and its receptor (ErbB) is an important signal transduction pathway in the heart, not only involved in embryonic heart development, play an important role in maintaining the normal structure and function in adult heart, when the heart meets all kinds of pathological or physiological stimuli, the pathway of the heart to make adaptive changes. Research showed that NRG-1/ErbB deficient rat heart can appear similar to dilated cardiomyopathy, myocardial cells are more susceptible to anthracycline cardiotoxicity, myocardial fiber arrangement abnormality. Clinical research center also showed me with recombinant human NRG-1 (rhNRG-1) for injection the treatment of chronic heart failure (CHF) with clinical benefit. The mechanism of NRG-1/ErbB signaling pathway may be involved in heart failure based on the hypothesis of this study is that NRG-1 and its receptor ErbB2/ErbB4 gene 鍗曟牳鑻烽吀澶氭，

本文編號：1531305