本文關(guān)鍵詞： 心肌纖維化 依維莫司 TET蛋白　出處：《重慶醫(yī)科大學》2017年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：背景:心肌梗死目前已經(jīng)成為威脅整個人類健康的最重要的疾病之一,嚴重影響患者的壽命和生存質(zhì)量。心肌纖維化(Myocardial Fibrosis,MF)是心肌梗死后的一個很重要的病理特點,且對疾病的預后有著很大的影響。目前對于心肌梗死的治療方法比較有限,且只能暫時緩解疾病癥狀,而不能從根本上緩解甚至逆轉(zhuǎn)心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展。因此,研究緩解心肌纖維化的方法有著很重要的意義。依維莫司是一種抗腫瘤、抗血管增殖的藥物,在多種生物學過程中起著重要作用。而研究發(fā)現(xiàn)依維莫司還具有抗成纖維細胞增殖的作用。而依維莫司是否具有抗心肌纖維化的作用,還尚不清楚。TET蛋白是一種去甲基化酶,能將5-甲基胞嘧啶轉(zhuǎn)化為5-羥甲基胞嘧啶,從而調(diào)節(jié)基因的甲基化水平,促進基因表達。既往研究表明TET蛋白在維持胚胎干細胞多能性和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用。而最近有研究發(fā)現(xiàn),TET蛋白也參與抗心肌纖維化過程,對緩解器官纖維化的發(fā)展起著重要作用。目的:建立C57BL/6小鼠心肌梗死模型,并對心梗后小鼠進行依維莫司抗纖維化治療,觀察小鼠心梗術(shù)后心肌的病理學變化。通過檢測小鼠心肌組織中TET蛋白的m RNA水平,發(fā)現(xiàn)TET1的m RNA表達水平具一定的趨勢,遂運用Western blot從蛋白水平進一步驗證。從而初步探討依維莫司在心肌纖維化過程中發(fā)揮的作用,以及依維莫司是否通過激活TET1蛋白發(fā)揮抗心肌纖維化的作用。方法:將心肌梗死術(shù)后存活的24只C57BL/6成年小鼠隨機分為心肌梗死組、心肌梗死+依維莫司組、正常組各12只。干預組以依維莫司3mg/kg/d灌胃。分別于術(shù)后3d、1w、2w取出心肌組織保存于液氮或做脫水處理,做HE染色、Masson染色觀察心肌膠原增生的情況,用熒光定量PCR方法檢測小鼠心肌梗死后的梗死周邊區(qū)TET1、TET2、TET3及ColⅠ(CollagenⅠ)和ColⅢ(CollagenⅢ)的m RNA水平,發(fā)現(xiàn)TET1的m RNA表達最具趨勢,再運用Western blot檢測TET1的蛋白水平。結(jié)果:1.HE染色和Masson染色顯示心肌梗死術(shù)后,小鼠心臟梗死及周邊區(qū)有大量膠原沉積。而干預組的心肌組織膠原含量較心梗組明顯減輕。2.依維莫司干預后,小鼠心肌TET1 m RNA水平明顯上調(diào),而對TET2和TET3沒有影響。之后的western blot檢測也驗證了這一變化。結(jié)論:根據(jù)我們的實驗結(jié)果可以得出,依維莫司具有抗心肌纖維化的作用,且依維莫司可能通過上調(diào)TET1發(fā)揮抗心肌纖維化的作用。
[Abstract]:Background: myocardial infarction has become one of the most important diseases threatening the health of the whole human being. Myocardial fibrosis is an important pathological feature after myocardial infarction. At present, the treatment of myocardial infarction is limited, and can only temporarily alleviate the symptoms of the disease, but can not fundamentally alleviate or even reverse the occurrence and development of myocardial fibrosis. It is of great significance to study ways to alleviate myocardial fibrosis. Evimostr is an antitumor, antiangiogenic drug. It has been found that Evimostr also has an anti-proliferation effect on fibroblasts. It is not clear whether Evirolimus has an effect on myocardial fibrosis, but it is not clear that the TET protein is a demethylase. It can transform 5-methylcytosine into 5-hydroxymethylcytosine, thereby regulating the methylation level of genes and promoting gene expression. Previous studies have shown that TET protein maintains the pluripotency and tumorigenesis of embryonic stem cells. Development plays an important role. Recently, it has been found that Tet protein is also involved in the process of anti-myocardial fibrosis and plays an important role in alleviating the development of organ fibrosis. Objective: to establish myocardial infarction model of C57BL / 6 mice. The changes of myocardial pathological changes after myocardial infarction were observed, and the expression of m RNA in TET1 was found to be a trend by detecting the level of m RNA of TET protein in myocardial tissue of mice after myocardial infarction. Western blot was used to further verify the protein level. The role of ivermostr in the process of myocardial fibrosis was preliminarily discussed. Methods: 24 C57BL / 6 adult mice survived after myocardial infarction were randomly divided into myocardial infarction group (MI group), myocardial infarction (MI) group (Evirolimus group). In the intervention group, the myocardial tissue was taken out for preservation in liquid nitrogen or dehydrated at 3 mg / kg / d at 3 days after operation, and the proliferation of myocardial collagen was observed by HE staining and Masson staining. The expression of m RNA in the infarct peripheral areas of mice after myocardial infarction was detected by fluorescence quantitative PCR. The results showed that the expression of m RNA in TET1 was the most tendency. Western blot was used to detect the protein level of TET1. Results 1. He staining and Masson staining showed that after myocardial infarction, There was a large amount of collagen deposition in myocardial infarction and peripheral area of mice, but the collagen content in myocardial tissue in the intervention group was significantly decreased compared with that in the myocardial infarction group. The level of TET1 m RNA in the myocardium of the intervention group was significantly up-regulated after the intervention of ivermostr. However, there was no effect on TET2 and TET3. This change was confirmed by subsequent western blot tests. Conclusion: according to our experimental results, Evimostr has the effect of anti-myocardial fibrosis. In addition, Evimostr may play a role in anti-myocardial fibrosis by upregulating TET1.
【學位授予單位】：重慶醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R54

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本文編號：1520763