本文關(guān)鍵詞：巨噬細胞極化在動脈粥樣硬化中的作用和藥物靶標，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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中國藥理學通報

Chinese Pharmacological Bulletin 2014 Jun； 30 （ 6 ） ： 748 ～ 51

網(wǎng)絡(luò)出版時間： 2014 － 5 － 21 10： 50 網(wǎng)絡(luò)出版地址： http： / / www． cnki． net / kcms / doi /10．

3969 / j． issn． 1001 － 1978． 2014． 06． 003． html

巨噬細胞極化在動脈粥樣硬化中的作用和藥物靶標
1， 2 祝甜甜 ， 段 1 2 菊 ， 張劉強 ， 凌 1 2 1 霜 ， 李醫(yī)明 ， 許錦文

（ 上海中醫(yī)藥大學 1． 穆拉德中藥現(xiàn)代化研究中心 、 2． 中藥學院， 上海 201203 ） doi： 10． 3969 / j． issn． 1001 － 1978． 2014． 06． 003 文獻標志碼： A 文章編號： 1001 － 1978 （ 2014 ） 04 － 0748 － 04 05 ； Ｒ329． 24 ； Ｒ364． 5 ； Ｒ543. 502. 2 中國圖書分類號： Ｒ摘要： 動脈粥樣硬化（ atherosclerosis） 是一個復雜的代謝性 在動脈內(nèi)膜局部脂質(zhì)入侵積聚 、 泡沫細胞增多、 心血管疾病， 炎性病變加劇、 粥樣斑塊壞死和崩解、 潰瘍出血和血栓形成、 纖維組織增生和鈣化等炎癥現(xiàn)象為基本特征的病理變化 。 而在此過程中， 巨噬細胞和 T 淋巴細胞起到重要作用 。巨噬 細胞不同亞型極化及其作用是近年來動脈粥樣硬化病理研 究的熱點， 巨噬細胞主要分為經(jīng)典活化的巨噬細胞 M1 和替 代性活化的巨噬細胞 M2 兩個亞型。因此， 該文將對動脈粥 樣硬化中巨噬細胞 M1 和 M2 型極化作用意義、 調(diào)控途徑和 藥物靶標的研究狀況進行綜述 ， 為新的創(chuàng)新藥物開發(fā)和疾病 治療提供新的思考方向 。 關(guān)鍵詞： 動脈粥樣硬化； 炎癥； 巨噬細胞極化； M1 型巨噬細 胞； M2 型巨噬細胞； 藥物靶標 它 動脈粥樣硬化（ atherosclerosis） 是常見的心血管疾病， 涉及環(huán)境、 飲食和多基因遺傳因素 ， 是導致冠心病、 心肌梗 死、 腦出血等心腦血管疾病的主要生理病理基礎(chǔ) ， 炎癥和血 脂代謝異常是動脈粥樣硬化發(fā)生的主要動因 。 目前普遍認
收稿日期： 2014 － 01 － 23 ， 修回日期： 2014 － 03 － 07 81173518 ） ； 上 基金項目： 國家自然科學基金面上項目 （ No 81274130 ， 海 市 教 委 085 項 目 高 等 教 育 內(nèi) 涵 建 設(shè) 基 金 （ No 085ZY1202 ） E作者簡介： 祝甜甜 （ 1989 － ） ， 女， 碩士生， 研究方向： 中藥藥理學， mail： sweet0801@ hotmail． com； 李醫(yī)明 （ 1966 － ） ， 男， 教授， 博士生導師， 研究方向： 中藥 Email： ymlius@ 163． com； 化學， 通訊作者， 許錦文（ 1959 － ） ， 男， 博士， 教授， 博士生導師， 研究方向： Email： jinwen． xu88 @ 心血 管 中 藥 藥 理 學 ， 通 訊 作 者， gmail． com

為動脈粥樣硬化發(fā)病過程是脂質(zhì)在血管內(nèi)膜沉積 、 內(nèi)皮細胞 受損、 血小板和白細胞（ 單核細胞 ） 黏附浸潤， 同時平滑肌細 胞和膠原纖維增生的慢性炎癥過程 。近年來， 動脈粥樣硬化 在我國的發(fā)病率呈明顯的上升趨勢 ， 動脈粥樣硬化已經(jīng)成為 國內(nèi)的一個研究熱點。 1 1． 1 動脈粥樣硬化的發(fā)病假說 炎癥學說
［1 ］ 羅素 · 羅斯 （ Ｒussell Ｒoss ） 在 1980 年發(fā)

現(xiàn)動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)巨噬細胞的浸潤 ， 提出了動脈粥樣硬 化炎癥學說， 目前已被更多證據(jù)所證實 。該學說認為各種危 險因素造成的動脈內(nèi)膜損傷是動脈粥樣硬化的始動環(huán)節(jié) 。 炎癥的各種類型的細胞和細胞因子幾乎都參與了動脈粥樣 T細 硬化的整個過程， 如單核細胞、 巨噬細胞、 樹突狀細胞、 自然殺傷細胞等都參與其中 胞亞型、 1． 2 損傷應(yīng)答學說
［2 ］

。

該學說認為動脈粥樣硬化斑塊形成首

先由內(nèi)皮細胞受損開始 。各種病因引起內(nèi)皮細胞損傷 ， 內(nèi)皮 細胞分泌生長因子并吸引單核細胞的聚集 ， 單核細胞遷移入 LDL ） 內(nèi)皮下間隙， 經(jīng)受體介導攝取氧化低密度脂蛋白 （ ox形成單核細胞源巨噬細胞 。其次內(nèi)皮細胞增生， 分泌生長因 激活中膜平滑肌細胞遷入內(nèi)膜 ， 平滑肌細胞增生、 轉(zhuǎn)化、 子， 分泌細胞因子、 合成細胞外基質(zhì)， 通過 LPL 受體介導形成吞 噬脂質(zhì)的平滑肌細胞源性泡沫細胞 ， 損傷應(yīng)答學說也是一種 炎癥觀點。 1． 3 脂質(zhì)浸潤學說 該學說首先由德國病理學家魏爾嘯于 1863 年提出， 認為血漿脂蛋白進入內(nèi)膜后 ， 引起巨噬細胞的 清除反應(yīng)， 而血漿脂質(zhì)在動脈壁內(nèi)膜的沉積促進了泡沫細胞 形成、 血管壁平滑肌增生和血管內(nèi)膜細胞間質(zhì)的增厚 ， 同時 高脂血癥也引起內(nèi)皮細胞損傷和灶狀脫落 ， 導致血管壁通透 性升高和斑塊的形成。 最近， 多個研究表明， 膽固醇晶體可 1β 以誘發(fā)巨噬細胞的吞噬并激活炎癥小體 NLＲP3 ， 促進 IL的分泌 2
［3 ］

。氧化 LDL 也可以與其受體 CD36 結(jié)合， 被吞飲清
［4 ］

除時激活炎癥小體 NLＲP3

。

單核 － 巨噬細胞與動脈粥樣硬化的關(guān)系 在上述的各種學說中， 巨噬細胞的作用貫穿動脈粥樣硬

teins to phosphorylate their substrates，thus it can participate in the regulations including ion channel activation， stress response， cell adhesion，cytoskeleton reorganization，vesicle transport and so on． Through the regulations above，the ability of cell migration，survival，proliferation changes accordingly，suggesting that Pyk2 in many important regulatory processes may become a target for clinical effects． Current drug development for Pyk2 main-

ly focuses on cancer，osteoporosis and immune response． This review illustrates the domain structure，regulatory mechanisms， potential drug targets，and the drug development of Pyk2 based on the above three fields，which will provide a theoretical basis for clinical treatment． Key words： Pyk2 ； FAK； domain； drug target； cancer； osteoporosis； immune system

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LDL 可以通 化的發(fā)生發(fā)展過程中。脂質(zhì)代謝障礙產(chǎn)生的 ox1 或 CD36 受體 過 LOX以通過 TLＲ4 受體
［7 ］ ［5 － 6 ］

環(huán)境因素的作用下發(fā)生分型極化 ， 已分型的 M1 / M2 巨噬細 胞也會發(fā)生分型的轉(zhuǎn)變 。 因此研究有哪些因素誘導巨噬細 胞成為 M1 / M2 亞型對于動脈粥樣硬化的治療具有重要意 也是藥物開發(fā)的重要靶點 。 義， 4． 1 巨噬細胞極化 M1 型的誘導 巨噬細胞亞型是一個 而 M1 型和 M2 型是巨噬細胞的兩個極端 。 近年 連續(xù)狀態(tài)， 冠狀動脈粥樣硬化是與心外膜脂肪組織中的巨 的研究顯示， 噬細胞 M1 / M2 比例密切相關(guān) 劑
［16 ］ ［15 ］

， 而弱氧化修飾低密度脂蛋白可

激活外周單核細胞活性 ， 釋放多種炎性

細胞因子及氧自由基小分子物質(zhì) ， 造成血管局部的早期炎性 病變。而血管損傷能引起新的炎性細胞因子釋放 ， 導致?lián)p傷 接觸并黏附到損傷的血管內(nèi)皮 ， 繼 局部有更多的單核細胞 ， 激活并分化成巨噬細胞 。 進而， 而進入動脈壁內(nèi)膜下間隙 ， LDL， 巨噬細胞通過獲取 ox形成泡沫細胞， 也構(gòu)成動脈粥樣 硬化脂質(zhì)條紋的基礎(chǔ)
［8 ］

。 很多細胞因子都能夠誘

。 動脈粥樣硬化斑塊中的單核 － 巨

LPS 是 M1 極 化 的 強 大 誘 導 導巨 噬 細 胞 極 化 成 M1 型， ， LPS 甚至可以逆轉(zhuǎn) Gr1 + CD115 + 骨髓來源的抑制性
［17 ］ 干擾素γ （ IFN細胞從 M2 型到 M1 型 。 在體外實驗中，

加劇單核細胞聚集， 巨 噬細胞繼續(xù)分泌多種炎性細胞因子 ， 噬細胞的增殖以及平滑肌細胞的遷移 、 增殖， 促進動脈粥樣 硬化斑塊不斷地發(fā)展。 炎性細胞不僅參與了動脈粥樣斑塊 的形成， 也參與粥樣斑塊基質(zhì)的降解 。破裂處常有活化的炎 性細胞浸潤， 在動脈粥樣硬化患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)冠狀動脈斑 塊中存在淋巴細胞、 巨噬細胞、 泡沫細胞和肥大細胞。 其中 淋巴細胞、 巨噬細胞是破裂斑塊的主要成分 。 3 3． 1 巨噬細胞亞型 M1 / M2 在動脈粥樣硬化中的作用 巨噬細胞的極化 巨噬細胞按照其表現(xiàn)和分泌的細
［9 ］

γ） 和 LPS 是誘導巨噬細胞極化成 M1 型的常用誘導劑， 有時 會聯(lián)用 LPS 和 IFNγ 作為 M1 型巨噬細胞的誘導劑。 單核 － 巨噬細胞在粒細胞 － 巨噬細胞集落刺激因子 （ GMCSF） 的
［18 ］ 誘導下可以極化成 M1 型巨噬細胞 。 C 反應(yīng)蛋白 （ CＲP ）

是第 1 個被認為是急性時相反應(yīng)蛋白 ， 在急性創(chuàng)傷和感染時 Devaraj 等 期血濃度急劇升高，
［19 ］

用 CＲP 孵育單核細胞 7 d，

MCP1 單核細胞分化成巨噬細胞 ， 巨噬細胞分泌的 TNFα、 1 的量明顯增加。說明 CＲP 能夠誘導單核細胞向 M1 和 IL型極化， 同時 CＲP 還能把 M2 型逆轉(zhuǎn)成 M1 型。除了一些刺 一些基因的缺失也會 激因子可以導致巨噬細胞向 M1 分化， Hanna 等［20］ 研究發(fā)現(xiàn)核受體 導致巨噬細胞向 M1 型極化， NＲ4A（ Nur77 ） 的缺失會導致巨噬細胞向促炎的表現(xiàn)型極化 ， 與此同時促進了動脈粥樣硬化的發(fā)展 。 研究還發(fā)現(xiàn)高脂飲 食可以讓 M2 型巨噬細胞向 M1 型巨噬細胞轉(zhuǎn)化。最新研究 血管緊張素 II 通過骨髓衍生的巨噬細胞的 AT1 受體 表明， 加重了腎損傷和加速動脈粥樣硬化進程 ， 促進巨噬 的作用，
［21 ］ 細胞表型趨向更多的 M1 型和較少的 M2 漂移 。 NFκB

胞因子可以分為兩種極化類型 ， 即經(jīng)典活化的 M1 型和選擇 性活化的 M2 型巨噬細胞 。在炎癥的發(fā)生發(fā)展過程當中 ， M1 型巨噬細胞通過分泌促炎性細胞因子和趨化因子 ， 并專 職提呈抗原， 參與正向免疫應(yīng)答， 發(fā)揮免疫監(jiān)視的功能； M2 型巨噬細胞抗原提呈能力較弱 ， 但是通過分泌抑制性細胞因 10 / TGFβ 等下調(diào)免疫應(yīng)答， 具有抑制炎癥的作用 子 IL［10 ］

。

M1 型巨噬細胞隨著炎癥的發(fā)展逐漸減少 ， 而 M2 型則是逐 M1 型比例的升高有利于清除病原微生 在炎癥早期， 漸升高， M2 型巨噬 物， 推進炎癥的進展； 但隨著炎癥進一步的發(fā)展 ， 細胞增多， 一旦占主導地位便可以延緩或抑制炎癥反應(yīng) ， 修 復損傷部位。 3． 2 M1 / M2 分型與動脈粥樣硬化 眾所周知， 動脈粥樣 硬化是一種慢性炎癥性疾病 ， 它影響大、 中動脈， 誘導動脈粥 樣硬化的血小板增多， 影響血管細胞的表型。在炎癥的推進 由于受到大量的外界因素的影響 ， 巨噬細胞 M1 / M2 過程中， 亞型的平衡一直處在動態(tài)變化過程中 ， 向任何一方傾斜都決 定了炎癥的最終轉(zhuǎn)歸。 動脈粥樣硬化的整個過程都有 M1 / M2 細胞的參與， 在動脈粥樣硬化的發(fā)展過程中 ， 巨噬細胞不 斷增多， 并依據(jù)動脈粥樣硬化的進展 ， 病變狀況極化成 M1 M1 型巨噬細胞主要存在于不穩(wěn)定斑塊 或 M2 型巨噬細胞， 而 M2 型巨噬細胞在穩(wěn)定斑塊組織中比例增加 中， 泌和表面分子的表達等方面進行區(qū)分
［12 ］ ［11 ］

CＲP、 是炎癥相關(guān)的重要轉(zhuǎn)錄因子 ， 能被 LPS、 高遷移率族蛋 mmLDL 和 oxLDL 等激活。 NF白 1 （ HMGB1 ） 、 κB 也是啟動 動脈粥樣硬化的一個關(guān)鍵信號通路
［22 － 23 ］

， 是促進巨噬細胞

向 M1 型極化的重要調(diào)控因素 。 IFNγ 也可直接誘導 M1 表 Notch 信號參與調(diào)節(jié)組織發(fā)育 ， 型的巨噬細胞極化。此外， 參 DLL4 與成人先天免疫和適應(yīng)性免疫 。 細胞培養(yǎng)實驗證明， 信號使得巨噬細胞趨向促炎 M1 型。 在 LDLＲ 缺陷小鼠中， 高脂肪、 高膽固醇飲食增加動脈粥樣斑塊和脂肪組織的 Notch 配體 δ 樣 4 蛋白（ Dll4 ） 的表達。然而， 阻斷 Notch 配體 δ 樣 4 蛋白（ Dll4 ） 信號能改善胰島素抵抗 、 降低脂肪堆積、 減少巨噬細胞聚集、 減弱動脈粥樣硬化和代謝紊亂 4． 2 巨噬細胞極化 M2 型的誘導
［24 ］

。 M1

。

型和 M2 型巨噬細胞可以通過精氨酸代謝途徑 ， 細胞因子分 。 M1 型巨噬細胞 IL6 和 IL12 ； 如： 腫瘤壞死因子α （ TNFα） 、 分泌促炎因子， M2 型巨噬細胞分泌抑炎因子 ， 而 M2 正好與之相反， 如： ILTGFIL1Ｒ， 10 、 β、 并且能促進血管發(fā)生以及組織的重塑和修 復
［13 ］

M2 型巨噬細胞的代謝

產(chǎn)物具有抗炎的作用， 誘導單核 － 巨噬細胞向 M2 型巨噬細 可能是尋找抗炎藥物的新靶點 。在研究中發(fā)現(xiàn)很多 胞極化， 4、 IL13 、 細胞因子可以誘導巨噬細胞極化成 M2 型， 如： ILIL10 都可誘導 M2 型巨噬細胞的分化。 研究表明， IL13 通 1 （ VCAM過增加斑塊膠原的含量 ； 減少血管細胞黏附分子 1 ） 相關(guān)的單核細胞的募集反應(yīng)從而導致斑塊中巨噬細胞的 減少， 最終有效地調(diào)整了已經(jīng)生成的動脈粥樣硬化的斑塊 ， IL13 通過影響 這些又伴隨著 M2 巨噬細胞的極化。 因此， 巨噬細胞的表型而阻止動脈粥樣硬化的發(fā)展
［25 ］

。研究發(fā)現(xiàn)， 在動脈粥樣硬化的晚期 ， 患者血漿中出現(xiàn)
［14 ］

Th2 型的細胞因子， 這些細胞因子能夠激活 M2 型巨噬細胞， 促進纖維帽的形成， 從而增加斑塊的穩(wěn)定性 4 巨噬細胞 M1 和 M2 型極化的轉(zhuǎn)化調(diào)控 巨噬細胞是可塑性細胞 ， 不僅尚未分型的單核細胞能在 。

。 Ma 等［26］

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研究發(fā)現(xiàn)三磷酸腺苷結(jié)合盒 A1 蛋白 （ ABCA1 ） 能夠激活蛋 10 分泌。 另外， 白激酶 A（ PKA） 起到調(diào)節(jié)抗炎細胞因子 IL激活的 PKA 又可以使巨噬細胞極化成 M2 型， 因而 ABCA1 不只是單純抑制炎癥應(yīng)答 ， 也促進 M2 型巨噬細胞的極化。 過氧化物酶體增殖物激活受體 γ （ PPAＲγ ） 是核受體家族中 一個重要成員。 PPAＲγ 激動劑可以 促 進 巨 噬 細 胞 極 化 成
［27 ］ M2 型， 并顯示出明顯的抗炎作用 。 脂聯(lián)素是由脂肪細胞

分泌 的 內(nèi) 源 生 物 活 性 多 肽 ， 該 多 肽 通 過 激 活 AMPK 和 PPAＲγ 來促進巨噬細胞的 M2 型分化， 具有改善動脈粥樣硬 化的癥狀的功能
［28 － 29 ］

。在動脈粥樣硬化模型小鼠中 ， 高密

度脂蛋白（ HDL） 能快速促進動脈粥樣硬化回落 、 降低斑塊炎
［30 ］ 癥因子的表達和增加 M2 巨噬細胞的富集 。 再者， 有研

Kruppel 樣因子 4 （ KLF4 ） 協(xié)同 Stat6 促進 M2 型基因 究表明， KLF4 的缺 在 ApoE 基因 － / － 小鼠中， 程序和抑制 M1 表型， 失明顯增強血管炎癥和動脈粥樣硬化病灶的形成 5 巨噬細胞極性調(diào)節(jié)途徑作為藥物靶點 尋找巨噬細胞分化的激活劑或阻斷劑已成為目前研究 免疫調(diào)節(jié)和抗炎藥物的一個熱點 ， 中藥是這方面創(chuàng)新藥物開 在此以幾個中藥成分為例 ， 闡述中藥在巨噬 發(fā)的豐富來源， 細胞極化調(diào)控中的作用和效果 。 有研究表明
［33 ］ ［31 － 32 ］

。

， 牛蒡子主

要成分牛蒡子苷元能夠抑制肽聚糖 （ PGN ） 或 LPS 誘導的巨 噬細胞中的 IKKβ 和 NFκB 的活性。 牛蒡子苷元能抑制血 1 β 和 TNF液中 ILα 的水平， 并通過抑制 P13K / AKT 通路使 M1 型巨噬細胞轉(zhuǎn)化成 M2 型。牛蒡子苷元也能夠通過調(diào)節(jié) PPAＲγ 和 LXＲα 信號通路來促進膽固醇從巨噬細胞的流 出。丹參酮 Ⅱ A 是 丹 參 中 活 性 最 強 的 有 效 成 分 。 研 究 表 明
［34 ］

， 10 丹參酮Ⅱ A 抑制巨噬細胞的 NFκB 活性、 上調(diào) IL［35 ］

的表達、 激活 PPAＲγ 信號、 促進泡沫細胞的膽固醇流出 ， 起 Franco 等 到抑制動脈粥樣硬化的作用 。López報道， 歐苷 菊， 亦稱小白菊內(nèi)酯， 可以在無毒性劑量下抑制 IκB 的降解， 1 表達， 抑制 NFκB 活性和 MCP在給藥組中， 主動脈的粥樣 硬化斑塊和巨噬細胞均明顯降低 ， 起到對動脈粥樣硬化起作 用。中藥眾多的單體， 如： 人參皂苷 Ｒb1 、 穿心蓮內(nèi)酯、 山茱 萸新苷、 石杉堿甲、 常山酮等均能抑制 NFκB 活性， 可以起 到抑制巨噬細胞的 M1 型極化。 另一方面， 如前所述， 增加 PPAＲγ 活性可以促進 M2 型極化。 中藥也有許多成分是能 夠激活 PPAＲγ 的， 如： 姜黃素、 大黃素、 和厚樸酚、 白藜蘆醇 等。 參考文獻：
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Ｒole of macrophage polarization in atherosclerosis and its drug target
2 ZHU Tiantian1， ，DUAN Ju1 ， ZHANG Liuqiang2 ， LING Shuang1 ， LI Yiming2 ，， XU Jinwen1

（ 1 ． Murad Modern Ｒesearch Center for Chinese Materia Medica， Shanghai University of TCM， Shanghai 201203 ， China； 2 ． School of Chinese Materia Medica，Shanghai University of TCM，Shanghai 201203 ， China） Abstract： Atherosclerosis is a complex metabolic cardiovascular disease． such inflammatory phenomena as the invasion of lipid into the arterial intima and accumulation，the increase of foam cells，the exacerbation of inflammatory lesions，plaque necrosis and disintegration，ulcer bleeding and thrombosis，fibrosis and calcification，etc，are basic pathological characteristics of atherosclerosis． In this process，macrophages and T lymphocytes play an important role． In recent years， atherosclerosis pathology research mainly focuses on the role of macrophage polarization． Basically， macrophage can be divided into two subtypes： classical activation macrophage M1 and alternative activation macrophage M2． Therefore to paper reviews the meaning of M1 and M2 macrophage polarization during atherosclerosis， regulatory pathways and drug targets research status to provide new direction for innovative drugs and disease treatment． Key words： atherosclerosis； inflammation； macrophage polarization； M1 macrophages； M2 macrophages； drug targets



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