本文關(guān)鍵詞： 氯吡格雷 基因變異 臨床結(jié)局 中國人群 氯吡格雷 CYP2C19 ABCB1 ITGB3 高分辨率熔解曲線分析 HRMA TaqMan　出處：《華中科技大學(xué)》2015年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景:聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林和氯吡格雷的雙重抗血小板治療是冠心病(coronary heart disease, CHD)患者經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI)后標(biāo)準治療方案,可以有效地預(yù)防動脈血栓性心血管事件,但是,仍有部分事件發(fā)生。氯吡格雷對血小板的抑制作用呈現(xiàn)明顯的個體差異,大約4%-30%的患者接受常規(guī)劑量的氯吡格雷治療后,血小板反應(yīng)未得到有效抑制。對氯吡格雷反應(yīng)較差的患者發(fā)生心血管事件和死亡的風(fēng)險明顯增加。影響氯吡格雷反應(yīng)個體差異性的原因是多方面的,包括基因變異。研究發(fā)現(xiàn),編碼參與氯吡格雷吸收、活化及生物作用的蛋白的基因變異與個體對氯吡格雷的反應(yīng)性差異相關(guān)并影響心血管事件的發(fā)生,因此,在歐美人群,冠心病患者接受PCI后,推薦基因分型指導(dǎo)氯吡格雷治療。但是,在中國人群,目前尚缺少有力的證據(jù),因此,本研究旨在分析遺傳變異是否與中國人群的臨床結(jié)局相關(guān)。研究方法:首先,我們在138例樣本中采用二代測序?qū)?3個編碼參與氯吡格雷吸收、活化和生物作用的蛋白的基因(ABCB1,CYP2C19, CYP2C9, CYP2B6,CYP3A4, CYP1A2, CYP3A5, PON1, P2RY1, P2RY6, P2RY12, PEAR1 和 ITGB3)進行再測序;其次,根據(jù)測序結(jié)果及參考以往相關(guān)報道,我們選擇了可能影響氯吡格雷作用效果的13個單核苷酸多態(tài)(single nucleotide polymorphisms,SNPs),采用TaqMan基因分型技術(shù),對來自武漢的3246例PCI術(shù)后的冠心病樣本進行基因分型;同時,我們隨訪上述研究人群一年半的時間,并記錄心血管事件及其他不良事件的發(fā)生情況;接下來,我們采用生存分析評價上述遺傳變異對PCI術(shù)后1年半內(nèi)發(fā)生缺血事件的影響;最后,我們在來自于石家莊的948例樣本中驗證武漢人群中得到的結(jié)果。研究結(jié)果:通過在138個患者對13個基因外顯子區(qū)的再測序,我們發(fā)現(xiàn)203種變異位點,其中包括56個錯義突變。1年半隨訪結(jié)束后,來自武漢的第一人群中223例發(fā)生Ⅰ類心血管事件,事件發(fā)生率為6.8%。生存分析后發(fā)現(xiàn),13個目標(biāo)SNPs的基因型與Ⅰ類事件的發(fā)生率無明顯統(tǒng)計學(xué)關(guān)系(p0.05),包括rs4244285 (CYP2C19*2),其不同基因型之間Ⅰ類事件的發(fā)生率無明顯差異(p0.05) (GG型事件發(fā)生率6.29%, GA型事件發(fā)生率7.74%,AA型事件發(fā)生率5.54%, p=0.264)。分析位于CYP2C19上的3個遺傳變異(*2、*3和*17)對預(yù)后的聯(lián)合作用,結(jié)果顯示,該基因遺傳變異對預(yù)后無顯著影響。同樣地,13個遺傳位點的基因型不影響Ⅱ類事件的發(fā)生率。我們進一步在來自石家莊的第二人群分析遺傳變異對臨床預(yù)后的影響,結(jié)果與第一人群的結(jié)果一致。結(jié)論:與歐美人群的結(jié)果不同,在中國人群,本研究中的遺傳變異對PCI術(shù)后的冠心病患者的臨床結(jié)局無顯著影響。研究背景:氯吡格雷是PCI術(shù)后患者常用的抗血小板藥物,可有效減少術(shù)后心血管事件的發(fā)生。由于遺傳變異,PCI術(shù)后患者對氯吡格雷的反應(yīng)性不同,目前研究發(fā)現(xiàn),5個SNPs影響對氯吡格雷的反應(yīng)性,分別是位于基因CYP2C19的 rs4244285, rs4986893, rs12248560, ABCB1 的 rs1045642, ITGB3 的 rs5918。由于一代測序Sanger測序法費力費時,臨床亟需快速便捷的SNP檢測方法指導(dǎo)氯吡格雷的治療。研究方法:我們建立三種基因分型方法用于檢測上述5個SNPs,分別是高分辨率熔解曲線分析(high-resolution melting analysis,HRMA)、TaqMan 等位基因分型方法(TaqMan allelic discrimination assay,TaqMan)及 Sanger 測序法,同時,比較了上述方法的準確度及操作特性。研究結(jié)果:HRMA的準確度:0.995, 95% CI: 0.991-0.998;靈敏度:0.996,95% CI: 0.989-1.002;特異度:0.995, 95% CI: 0.991-0.999; TaqMan的準確度:0.997, 95% CI: 0.994-0.999;靈敏度:0.998,95% CI: 0.993-1.002;特異度:0.996, 95% CI: 0.993-1.000。HRMA和TaqMan比Sanger測序法所需時間短、操作步驟少。結(jié)論:HRMA和TaqMan是快速、便捷、可靠的用于評估氯吡格雷有效性的基因分型方法。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：華中科技大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R541.4

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本文編號：1466854