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核心提示：抗高血壓新藥研究進展 9 降鈣素基因相關(guān)肽(cgrp)　　cgrp系降鈣素基因表達的含37個氨基酸殘基的多肽類血管活性物質(zhì)，廣泛分布于心血管、呼吸、消化、神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)中。在心血……

9 降鈣素基因相關(guān)肽(cgrp)
　　cgrp系降鈣素基因表達的含37個氨基酸殘基的多肽類血管活性物質(zhì)，廣泛分布于心血管、呼吸、消化、神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)中。在心血管系統(tǒng)中，cgrp與p物質(zhì)存在于同一神經(jīng)纖維中，一起釋放。cgrp與相應(yīng)的受體結(jié)合后，可通過激活腺苷酸環(huán)化酶引起camp升高，并可引起前列環(huán)素釋放增加，具有強烈的血管舒張作用和正性肌力作用；抑制內(nèi)皮素對血管平滑肌細胞的增殖促進作用。cgrp基因在doc-鹽高血壓大鼠的神經(jīng)中表達增高［23］，而在shr的神經(jīng)組織中水平下降，高血壓病人血漿的cgrp水平也降低。研究表明cgrp水平的下降可能是高血壓維持和發(fā)展的重要因素。在多種高血壓動物模型中，cgrp起著代償性擴張血管的作用。cgrp特異性受體拮抗劑可引起劑量依賴性的升壓反應(yīng)［23］。cgrp在心肌缺血預(yù)處理機制中起重要作用。目前有關(guān)cgrp的研究很多，有希望在不久的將來開發(fā)出一類具有廣泛作用的強有力的心血管藥物。

8 心鈉素(anp)及內(nèi)肽酶抑制劑(nep-i)
　　作為體內(nèi)升壓物質(zhì)的天然拮抗劑，心鈉素的藥理特征幾乎綜合了各種降壓藥的特點，可通過其a型和b型受體激活腺苷酸環(huán)化酶，具有強大的利尿利鈉和擴張血管作用。靜脈灌注心鈉素能產(chǎn)生明顯的降壓效果。心鈉素的生物半衰期很短，主要受中性內(nèi)肽酶的降解。中性內(nèi)肽酶抑制劑能延長心鈉素的半衰期， 提高血清心鈉素、腦鈉素、camp的濃度，降低血漿腎素水平［20］。nep-i與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合具有協(xié)同效果［21］。 已有小規(guī)模的臨床實驗證實具有抗高血壓作用， 有望成為抗高血壓新藥。心鈉素c型受體介導(dǎo)心鈉素從循環(huán)中清除，不具有激活腺苷酸環(huán)化酶的作用，其受體抑制劑同樣具有延長心鈉素的半衰期，增強其降壓與利尿作用［22］。

7 k+通道開放劑
　　外周動脈的張力和管徑大小受血管平滑肌細胞膜電位的影響，而膜電位又受鉀通道的影響。 k+通道開放劑可增加k外流， 導(dǎo)致細胞膜超極化， 電壓依賴性鈣通道關(guān)閉， 減少胞外ca++ 內(nèi)流，降低胞內(nèi)游離ca++濃度， 從而引起血管舒張。k+通道開放劑對冠狀動脈， 腎動脈乃至全身血管均具有強烈擴張作用， 是有效的抗高血壓制劑，但能引起較強的反射性心動過速，合用β-阻滯劑可糾正。本類新藥層出不窮，藥理性質(zhì)均有不程度的改進［18,19］。

6 神經(jīng)肽y抑制劑
　　神經(jīng)肽y(npy)是一種含有36個氨基酸殘基的多肽，在外周常與去甲腎上腺素共存于交感神經(jīng)末梢。npy具有三種受體亞型(y1，y2，y3)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周多種組織和器官，參與多系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)。心血管系統(tǒng)主要以y1受體為主。npy具有縮血管，增強內(nèi)源性縮血管物質(zhì)與抑制內(nèi)源性舒血管物質(zhì)的效應(yīng)，可致血管平滑肌細胞增殖和心肌肥厚。在大腦主要以y2受體為主，在海馬區(qū)密度尤大，介導(dǎo)升壓反應(yīng)，y1主要分布于皮層，介導(dǎo)降壓反應(yīng)［15］。在shr的孤束核中y2受體密度較wky高25%［16］。這些均提示npy在高血壓病發(fā)病中具相當(dāng)重要的作用。npy的拮抗劑有肽類和非肽類兩種，前者缺點是穩(wěn)定性差，藥效持續(xù)時間短。benextramine是一種較早出現(xiàn)的具有阻斷npy的作用的α-受體阻滯劑，但在有效劑量時非特異副作用較多，臨床應(yīng)用受限。本類藥物中較有前途的α-trinositol是一種肌醇類似物，對突觸后膜y1和y2受體均具有高度特異性的阻斷作用，經(jīng)證實具有降壓作用［17］。

5 作用于5-羥色胺受體的降壓藥
　　5-羥色胺（5-ht）主要存在于腦組織，腸道嗜鉻組織和血小板中。其受體根椐對不同配基的親和力可分為7類，各類中又可分為若干受體亞型。5-ht1a受體主要分布于神經(jīng)中樞，交感神經(jīng)末稍及平滑肌細胞上，介導(dǎo)血管擴張，而5-ht2受體則／導(dǎo)致血管收縮。5-ht可通過ht2受體使體內(nèi)縮血管物質(zhì)如組胺，pgf2α，血管緊張素ⅱ，去甲腎上腺素的釋放增多，作用增強，也能刺激血管平滑肌細胞增殖。在某些類型的原發(fā)性高血壓中起一定的作用。 酮舍林(ketanserin)是高度選擇性的ht2受體拮抗劑，兼有較弱的α1-受體阻滯作用，能干擾5-ht的縮血管作用， 降低外周血管阻力，器官血流增多， 血壓下降 ， 尚能阻斷5-ht導(dǎo)致的血管平滑肌細胞增殖［14］。烏拉地爾(urapidil)可阻斷外周突觸后膜α1受體， 兼有興奮中樞5-ht1a 受體， 抑制外周交感神經(jīng)張力， 增強副交感神經(jīng)活動而降壓。 本類藥具有較強的血管擴張作用，因?qū)χ袠械?-ht1a 受體有興奮作用而阻斷反射性的心動過速。對心輸出量，動脈壓力感受器，心肺反射無影響。由于5-ht在高血壓的發(fā)病機制中的作用尚未完全闡明，本類藥物尚未廣泛用于降壓治療，也未見更新型的藥物報道。

4 內(nèi)皮素受體拮抗劑
　　內(nèi)皮素是一種強大的血管收縮物質(zhì)，除具有強烈的血管收縮作用外，尚能促進其它血管收縮物質(zhì)，如5-羥色胺，血管緊張素ⅱ等釋放。內(nèi)皮素受體分a，b兩型(eta，etb)。eta主要分布于心血管組織，etb則分布于腎肺等心血管外組織。但有研究表明，在大多數(shù)高血壓早期，尤其是無腎衰和動脈粥樣硬化時，其血漿內(nèi)皮素濃度正常，因而在高血壓病發(fā)病中的地位尚待探討。然而，內(nèi)皮素主要是一種局部旁分泌因子而非一種循環(huán)激素，也仍有相當(dāng)多病人的內(nèi)皮素水平升高，其受體拮抗劑可以起到降壓作用。在自發(fā)性高血壓大鼠(shr)的平滑肌和腎臟的eta受體基因表達明顯高于正常血壓的wky大鼠，表明內(nèi)皮素在高血壓的發(fā)病機制中具有一定的作用。bq123和bq153均系人工合成的eta肽類拮抗劑，具有高特異性高親和力和水溶性的特點，能有效抑制內(nèi)皮素引起的升壓效應(yīng)。bms-182874是一種口服有效的特異性eta受體拮抗劑，對多種高血壓動物模型均產(chǎn)生良好的降壓作用［12］。bosentan(ro 47-0203)則是一種非肽類的混合型拮抗劑，能拮抗所有的已知內(nèi)皮素受體，藥理研究表明，bosentan是一種有效的慢性降壓藥物，具有心血管靶器官保護作用，能減弱兒茶酚胺介導(dǎo)的致心肌肥厚作用［13］ 。與acei合用可能具有協(xié)同作用。

3 咪唑啉受體興奮劑
　　在高血壓病的中樞調(diào)節(jié)中，壓力感受器發(fā)放的沖動投射到延髓腹外側(cè)核，孤束核，通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)的傳出沖動而調(diào)節(jié)血壓。過去認為該中樞只存在α2-受體。傳統(tǒng)的中樞降壓藥可樂定是通過刺激α2-受體，導(dǎo)致交感神經(jīng)傳出活動下降而降壓。α2受體除與降壓有關(guān)外， 尚致嗜睡，口干等副作用�，F(xiàn)在研究表明，α2-受體主要存在于孤束核與藍斑核，而腹外側(cè)核主要是11-咪唑啉受體［6］，只參與降壓，不引起嗜睡。近端腎小管也存在i1-咪唑啉受體，受刺激后引起利鈉作用。i1-咪唑啉受體興奮劑為第二代中樞降壓藥。國外已開始使用莫索尼定（moxonidine）和利美尼定（rilmenidine），降壓效果與可樂定相似，但副作用明顯減輕。研究表明該類藥物能有效抑制左心室肥厚，逆轉(zhuǎn)血管重塑，抗心率失常，防止腎硬化，對血脂無不良影響，停藥后無反跳現(xiàn)象［7］。最近paul等［8］報道了莫索尼定能改善肥胖型shr的糖耐量和促進胰島素的分泌。

2　t-型鈣通道阻滯劑
　　平滑肌細胞膜上的鈣通道存在l-型與t-型兩種亞型。過去臨床使用的鈣拮抗劑均是阻滯l-型通道。由于以前缺乏特異性的t-型鈣通道阻滯劑作為研究工具，目前對t-型鈣通道的生理功能尚不完全明了。t-型鈣通道存在于心臟起搏細胞，與心臟及血管的生長與重塑密切相關(guān)。在胚胎期，t-型鈣通道有顯著表達。而在成年，除了肥厚的心肌和血管壁外鮮見表達。選擇性t-通道阻滯劑米貝地爾（mibefradil），對t通道的作用是對l通道作用的30～100倍［9］。與l型鈣阻滯劑相比，t通道阻滯劑具有高度血管選擇性，擴張冠脈而緩解心絞痛; 無負性肌力作用; 無反射性心動過速，并能減慢心率;副作用小［10］。尤其適用于高血壓合并冠心病和心衰患者。由于米貝地爾能抑制蛋白激酶c（pkc），阻斷了細胞的增殖信號，因而能強烈抑制血管重塑及平滑肌細胞增殖; 同時，，它能阻斷去甲腎上腺素及內(nèi)皮素對血管的收縮作用，甚至對pkc激動劑所致已收縮的血管起舒張作用。一項米貝地爾與acei的對照研究表明，米貝地爾在逆轉(zhuǎn)左心室肥厚的保護腎功能方面略遜于依那普利［11］。米貝地爾的出現(xiàn)，不僅為高血壓的治療提供了一種新的武器，而且必將對t-型鈣通道的生理功能的研究起著重大的推動作用。

1.2 血管緊張素ⅱ受體(at1)拮抗劑: angⅱ目前已知的所有作用在成熟的組織中都是通過at1受體介導(dǎo)的。at2作用尚不清楚，有學(xué)者報道at2具抑制分裂原促細胞增殖的作用，并與降壓有關(guān)， 與at1共同起平衡血壓的作用［5］。阻斷at1受體可達到理想的降壓目的。at1受體拮抗劑按其化學(xué)性質(zhì)可分為肽類和非肽類。70年代出現(xiàn)的非選擇性at1肽類拮抗劑肌丙抗增壓素（saralasin），可阻斷所有的at受體，因短效，無口服活性和有部分激動劑特征，限制了臨床應(yīng)用。而新型的非肽類at1受體拮抗劑蘆沙坦（losartan）口服有效，長效、降壓平穩(wěn)、抑制左心室肥厚、具腎臟保護作用和預(yù)防腦卒中的作用。蘆沙坦口服呈劑量依賴的降壓效應(yīng)，無心律改變或其它不良反應(yīng)。對收縮壓和舒張壓均有作用，不改變血壓晝夜節(jié)律。對體重、血電解質(zhì)、肌酐清除率尿量或尿鈉排泄無明顯變化。能降低血尿酸，增加尿酸排泄。

1 腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑
　　腎素-血管緊張素系統(tǒng)（ras）對正常的心血管系統(tǒng)發(fā)育，電解質(zhì)和體液平衡，血壓調(diào)節(jié)，以及病理狀態(tài)下心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能重塑中起重要作用［1］。在高血壓病中，心血管系統(tǒng)組織局部的ras處于激活狀態(tài)。腎素和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶是該系統(tǒng)激活過程的2個關(guān)鍵性限速酶，而二者催化產(chǎn)生的血管緊張素ⅱ（ang ⅱ）的目前已知作用大部分是通過其1型受體（at1受體）起作用的。因而，阻斷ras的病理作用可從上述三個位點著手，即抑制腎素以減少血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素��；抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶以減少ang ⅱ的產(chǎn)生；拮抗at1受體以阻斷其升壓及其它病理作用。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑不僅能有效降壓，對血脂和血糖代謝無不良影響，而且具有多器官保護作用，能防止和逆轉(zhuǎn)心血管重塑，副作用較少，現(xiàn)已成為臨床上廣泛應(yīng)用的一類降壓藥物。但該類藥物藥理選擇性較差，對緩激肽、腦啡呔、p物質(zhì)、神經(jīng)降壓素等均有不同的影響。另一方面，體內(nèi)催化ang ⅰ產(chǎn)生angⅱ過程除了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶外，尚有糜酶、組織蛋白酶等參與。其結(jié)果是，一方面血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對激肽等系統(tǒng)的影響而產(chǎn)生負作用，另一方面，長期應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可能導(dǎo)致反饋性激活angⅱ產(chǎn)生的旁路途徑而致ras系統(tǒng)的抑制不完全。而腎素抑制劑和at1受體拮抗劑則能高度特異性地抑制ras系統(tǒng)。腎素抑制劑的研究已取得了許多進展，其中一些藥物已進入ⅲ期臨床試驗階段。at1受體拮抗劑已進入臨床。
1.1 腎素抑制劑: 腎素抑制劑能有效地、高度選擇性地抑制ras系統(tǒng)，具有抗交感作用，因而避免了血管擴張后反射性的心動過速；能改善心衰患者的血流動力學(xué)；對腎臟的保護作用強于acei和at1受體拮抗劑；預(yù)期副作用小［2］。最早研究的抗腎素制劑為特異性抗腎素抗體，其降壓作用與acei相當(dāng)，但因具有抗原性，不能口服，臨床應(yīng)用受限。合成的肽類和非肽類腎素拮抗劑均具有明顯的降壓作用。肽類腎素拮抗劑如雷米克林（remikiren），依那克林（enalkiren）屬第一代腎素抑制劑，具有生物利用度低，口服有首過效應(yīng)，易為蛋白酶水解等缺點，臨床應(yīng)用價值低。第二代腎素抑制劑屬非肽類，能克服上述缺點，如a-72517［3］，ro-42-5892［4］等均為口服劑型，在動物實驗中具有較高的生物利用度，有望成為新型的抗高血壓藥物。

　　隨著對高血壓發(fā)病機制研究的不斷深入，在高血壓病因?qū)W、病理生理學(xué)和治療學(xué)等方面都取得了令人矚目的成就�；A(chǔ)研究與大規(guī)模臨床試驗相結(jié)合，使得降壓治療能更好地糾正高血壓的各種病理生理狀態(tài)，明顯降低患者的心血管病事件發(fā)生率和死亡率，對各種常用抗高血壓藥物的利弊有了較全面的認識。新藥開發(fā)研究使得降壓藥物朝著高效長效、高度心血管選擇性、多器官保護作用、能糾正高血壓所并發(fā)的各種代謝紊亂，以及低副作用方向發(fā)展，大大改善了高血壓患者的遠期預(yù)后。本文就高血壓病的新藥研究及應(yīng)用進展予以概述:

  本文關(guān)鍵詞：抗高血壓新藥研究進展，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。