發(fā)布時(shí)間：2017-11-13 07:34

  本文關(guān)鍵詞：腎素—血管緊張素系統(tǒng)基因多態(tài)性及ALK7對(duì)動(dòng)脈硬化影響的研究

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【摘要】：研究背景隨著人口老齡化及醫(yī)學(xué)技術(shù)的更新,動(dòng)脈硬化的發(fā)病率不斷上升。動(dòng)脈硬化(Arterial Stiffness)與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率密切相關(guān),是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。脈搏波傳導(dǎo)速度(Pulse Wave Velocity, PWV)是評(píng)價(jià)動(dòng)脈硬化的金標(biāo)準(zhǔn),被廣泛應(yīng)用于患者的血管危險(xiǎn)分層的評(píng)估中。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(Renin-angiotensin System, RAS)的過度激活在動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。RAS阻斷藥物,如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑可以抑制血管平滑肌增生,增加管壁的順應(yīng)性,改善動(dòng)脈的彈性功能。RAS各個(gè)組分的基因多態(tài)性在人群中廣泛存在。近來一系列研究發(fā)現(xiàn),血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因I/D多態(tài)性(ACE I/D polymorphism),血管緊張素Ⅱ 1型受體基因A1166C多態(tài)性(AGTR1 A1166C polymorphism)和血管緊張素原基因M235T多態(tài)性(AGT M235T polymorphism)可能通過影響血管的結(jié)構(gòu)和功能來影響動(dòng)脈僵硬度。這些發(fā)現(xiàn)可能為動(dòng)脈硬化風(fēng)險(xiǎn)的早期預(yù)測及抗動(dòng)脈硬化的個(gè)體化治療提供的新的證據(jù)。然而,目前關(guān)于RAS基因多態(tài)性對(duì)動(dòng)脈硬化的影響存在爭議,RAS基因多態(tài)性檢測是否真正具有臨床應(yīng)用價(jià)值尚有待研究。研究目的以PWV為評(píng)價(jià)指標(biāo),采用Meta分析的方法,評(píng)價(jià)ACEI/D多態(tài)性,AGTR1A1166C多態(tài)性和AGT M235T多態(tài)性對(duì)動(dòng)脈硬化的影響。研究方法我們通過系統(tǒng)的電子檢索方法在PubMed, EMBASE, Cochrane Library和Webof Science中檢索ACE I/D多態(tài)性,AGTR1 A1166C多態(tài)性和AGT M235T多態(tài)性與PWV關(guān)系的文章,檢索日期截止于2014年10月17日。根據(jù)相應(yīng)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇合適研究納入Meta分析。兩個(gè)評(píng)審員獨(dú)立查閱評(píng)價(jià)這些研究并從中提取數(shù)據(jù),包括研究人群的基本特征,人群的基因型分布和不同基因型患者的PWV。采用Revman 5.2軟件和STATA11.0軟件進(jìn)行Meta分析。研究結(jié)果共有11篇文章被納入分析,其中6篇涉及ACEI/D多態(tài)性(n=4687),7篇涉及AGTR1 A1166C多態(tài)性(n=1687),2篇涉及AGT M235T多態(tài)性(n=3507)。Meta分析結(jié)果顯示：在總體人群和歐洲人群中,ACEI/D多態(tài)性,AGTR1 A1166C多態(tài)性和AGT M235T多態(tài)性與PWV都沒有顯著相關(guān)性。在亞洲人中,ACE I/D多態(tài)性和AGTR1 A1166C多態(tài)性與PWV具有顯著相關(guān)性。等位基因I可顯著升高PWV(顯性模型ID+DD vs. II:SMD=-0.31,95% CI:-0.51～-0.12, P=0.001;隱性模型DD vs. ID+II:SMD=-0.39,95% CI:-0.68～-0.09, P=0.01;共顯性模型DD vs. II:SMD=-0.55,95% CI:-0.87～-0.23, P0.001; ID vs. II:SMD=-0.25,95% CI:-0.45～-0.05,P=0.01)。等位基因C的攜帶者PWV顯著高于AA基因型(AC+CC vs. AA:SMD= 0.33,95% CI:0.06-0.60,P=0.02)。另外,動(dòng)脈硬化高風(fēng)險(xiǎn)人群中,等位基因I純合子的PWV顯著高于等位基因D的雜合子及其攜帶者(ID vs. II: SMD=-0.25,95% CI:-0.46～-0.05,P=0.02, I2=40%; ID+DD vs. II:SMD=-0.38,95% CI:-0.72～-0.03, P=0.03,I2=59%)。結(jié)論我們的研究提示了ACE I/D多態(tài)和AGTR1 A1166C多態(tài)可能與亞洲人的動(dòng)脈硬化相關(guān)。等位基因I和等位基因C可能是亞洲人群PWV升高的危險(xiǎn)因素。本研究未發(fā)現(xiàn)AGT M235T多態(tài)性與PWV具有顯著相關(guān)性。但需要更多高質(zhì)量大樣本研究來進(jìn)一步驗(yàn)證這些結(jié)論。研究背景糖尿病大血管病變是糖尿病患者高病死率的主要原因。動(dòng)脈硬化是糖尿病大血管并發(fā)癥的主要特征。動(dòng)脈血管細(xì)胞外基質(zhì)成分改變,尤其是血管彈性纖維與膠原纖維代謝異常是動(dòng)脈硬化的重要病理機(jī)制。然而,目前關(guān)于糖尿病動(dòng)脈硬化的分子病理學(xué)機(jī)制仍不甚清楚�；罨厥荏w樣激酶7(ALK7)是Ⅰ型轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)受體家族成員。研究證實(shí)ALK7參與了多種細(xì)胞增殖、分化和凋亡的調(diào)控。Smad2/3是ALK7重要的下游信號(hào)分子,在血管緊張Ⅱ和晚期糖基化終產(chǎn)物等纖維化因子引起的組織膠原沉積中起關(guān)鍵作用。因此,我們推測,2型糖尿病狀態(tài)下,主動(dòng)脈中ALK7過表達(dá),并可能通過調(diào)控Smad2/3信號(hào)通路影響糖尿病主動(dòng)脈硬化。但目前尚未見類似研究報(bào)道。研究目的建立2型糖尿病大鼠模型,并通過ALK7-siRNA特異性抑制大鼠體內(nèi)ALK7基因的表達(dá)來探討ALK7在糖尿病主動(dòng)脈硬化發(fā)生發(fā)展中的作用及機(jī)制,為糖尿病動(dòng)脈硬化治療提供新的潛在靶點(diǎn)。研究方法1.實(shí)驗(yàn)分組：正常對(duì)照組(Control)、糖尿病組(DM)、糖尿病+腺病毒空載體組(DM+Vehicle):和糖尿病+ALK7-shRNA腺病毒干預(yù)組(DM+ALK7-shRNA)。2. 以高脂飲食喂養(yǎng)及腹腔注射27.5mg/kg STZ誘導(dǎo)建立2型糖尿病大鼠模型。DM+ALK7-shRNA組和DM+Vehicle組大鼠分別給予ALK7-shRNA腺病毒或空載體干預(yù)。3.采用酶聯(lián)免疫法檢測血清總膽固醇水平.(TC)、甘油三酯(TG)和血糖水平(FBG)及空腹胰島素(FINS)水平。4.利用大鼠尾動(dòng)脈血壓測量儀監(jiān)測大鼠尾動(dòng)脈收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、平均動(dòng)脈壓(MBP)和心率(HR)。。5.采用Verhoeff染色、HE染色、Masson三色染色和天狼猩紅染色,檢測主動(dòng)脈形態(tài)學(xué)特征及硬化程度。6.采用免疫組織化學(xué)染色方法檢測主動(dòng)脈中膜測膠原I和膠原III表達(dá)。7.通過Western blot方法檢測大鼠主動(dòng)脈中膜ALK7的表達(dá)和3mad2, Smad3磷酸化水平。研究結(jié)果1.DM組大鼠的TC, TG和FBG水平明顯增高,ISI明顯降低,ALK7基因沉默后,高脂血癥和胰島素抵抗明顯改善。2. Verhoeff, HE, Masson及天狼猩紅染色顯示：DM組大鼠主動(dòng)脈中膜結(jié)構(gòu)紊亂,膠原纖維與彈性纖維含量比值(C/E)增加。ALK7基因沉默改善管壁組織結(jié)構(gòu)紊亂,減輕血管硬化。3.免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示：DM組大鼠的膠原Ⅰ及膠原Ⅲ表達(dá)增加,膠原Ⅰ/Ⅲ增加,ALK7基因沉默改善Ⅰ、Ⅲ膠原沉積及膠原比例。4. Western blotting顯示：DM組大鼠主動(dòng)脈中的ALK7, P-Smad, P-Smad3的表達(dá)明顯增加,ALK7基因沉默使ALK7, P-Smad2和P-Smad3的水平則分別降低42.10%,25.09%和30.84%。結(jié)論ALK7在糖尿病主動(dòng)脈硬化的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。抑制ALK7的表達(dá)可以改善2型糖尿病大鼠的胰島素抵抗,高脂血癥及主動(dòng)脈硬化。本研究為糖尿病動(dòng)脈硬化的治療提供新的潛在靶點(diǎn)。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R543.5

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1 李文博;腎素—血管緊張素系統(tǒng)基因多態(tài)性及ALK7對(duì)動(dòng)脈硬化影響的研究[D];山東大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：1179744