發(fā)布時間：2017-10-25 18:32

  本文關鍵詞：臨床評分量表及血清學標記物對深靜脈血栓診斷和治療的臨床意義

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【摘要】：研究背景：下肢深靜脈血栓(Deep venous thrombosis, DVT)是指深靜脈腔內(nèi)血液非正常的凝結(jié)。任何引起血流瘀滯、血管壁損傷和高凝狀態(tài)的危險因素都可能導致靜脈血栓形成。下肢深靜脈內(nèi)血液回流受阻,患者可出現(xiàn)單側(cè)下肢腫脹增粗、疼痛、功能障礙等表現(xiàn)。近年來,醫(yī)護人員加大對DVT關注,DVT的診治有了長足的發(fā)展,但發(fā)病率仍呈上升趨勢。由于DVT的臨床癥狀、體征和實驗室檢查缺乏特異度,有接近一半的DVT患者缺乏下肢腫脹和(或)疼痛等典型癥狀和體征,使DVT的診療難度加大,容易漏診、誤診。未經(jīng)診治的DVT患者中約60%可因血栓脫落發(fā)生致死性的肺栓塞,此外,部分DVT患者將發(fā)展為深靜脈血栓后綜合征(Post-thrombotic Syndrome, PTS),導致患者勞動力和生活質(zhì)量下降。因此,及時、有效、正確地對DVT進行診斷和治療尤為重要。下肢血管超聲檢查是DVT常用影像學的檢查之一,因其無創(chuàng)、操作簡單等特點被廣泛用于DVT的診斷。盡管被廣大患者所接受,彩色超聲仍然是一項檢查耗時長、對超聲醫(yī)生業(yè)務水平要求高的檢查手段,尤其是肢體遠端(小腿)靜脈血栓的檢查難度大,容易漏診。下肢血管彩超對于有癥狀的中央型DVT有較高的靈敏度和特異度,但對于缺乏典型臨床表現(xiàn)或者周圍型的下肢DVT患者,血管彩超的靈敏度下降,僅為47-62%。因此,英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE)制定的《靜脈血栓栓塞癥預防指南(2012年)》中并不建議下肢血管彩超用于疑診DVT患者的常規(guī)篩查。DVT的確診需要計算機斷層掃描(Computerized Tomography, CT)、血管造影等大型特殊的檢查設備,我國的很多基層醫(yī)院并不具備,而且這些檢查存在有創(chuàng)性、費用高且操作不便等特點。研究指出,有DVT臨床表現(xiàn)的疑診患者的確診率僅為20-30%。如果這些疑診患者均行影像學檢查,必然會增加醫(yī)生的工作量,造成醫(yī)療資源的浪費�；谏鲜隹紤],對DVT患者做出更為合理的診斷策略,在不增加漏診率的情況下縮小疑診范圍,顯得尤為重要。為達到上述目的,NICE指南將臨床評分量表作為DVT的診斷策略之一。臨床評分是指對疑診患進行基于病史、癥狀、體征及實驗室檢查結(jié)果等臨床特點的客觀的患病可能性評估。評分低時,患者發(fā)生DVT的可能性小,反之,DVT可能性較大,需要進一步影像學檢查明確診斷。根據(jù)DVT臨床可能性評估結(jié)果來指導診斷過程,決定選擇影像學檢查的具體種類,并指導影像學結(jié)果的判斷,有利于提高影像學檢查的陽性率,減少漏診、誤診,減輕醫(yī)護人員的工作量,降低醫(yī)療總費用。Wells評分是目前國內(nèi)外應用最為廣泛的臨床評分量表,隨后數(shù)種DVT臨床評分量表也被逐漸應用于臨床,包括St.Andre評分、Kahn評分和Constans評分。目前暫無針對中國人群的評分量表,國內(nèi)對上述臨床評分量表尚未推廣,且相關的文獻報道較少。由于上述評分量表制定時關于人種、飲食習慣、疾病譜以及病情等因素的不同,臨床應用效果存在一定差異,而且西方國家總結(jié)制定的評分量表對我國人群是否同樣適用尚無定論,仍需要進一步研究證實。臨床評分量表對減少患者有創(chuàng)性檢查、醫(yī)療費用,提高醫(yī)療資源的有效利用率有重要價值。但無論是哪種臨床評分量表,迄今為止仍未能讓醫(yī)護人員安全、滿意地用于評估DVT的可能性大小。臨床評分量表仍然是一個不夠精準的診斷方法,需要與其他診斷方法共同參考時才可以發(fā)揮更大的診斷價值。有鑒于此,國外學者推薦臨床評分量表結(jié)合血清學標記物作為DVT的診斷策略。D-二聚體(D-dimer)作為一種纖維蛋白特異度降解產(chǎn)物,可反映體內(nèi)凝血和纖溶兩者平衡狀態(tài),是DVT重要的血清學標記物。經(jīng)循證醫(yī)學資料證明,D-二聚體對下肢DVT的排除有一定臨床價值,多個臨床指南和專家共識已將D-二聚體作為預測DVT的檢測指標之一。但由于其特異度低,容易出現(xiàn)假陽性結(jié)果,故D-二聚體只具有排除診斷意義,不能用于確診DVT,即使聯(lián)合Wells評分,也因特異度低而無法準確診斷DVT。下肢靜脈血栓的形成機制主要為Virchow三角學說,它指出血栓形成需要三個要素,包括血管壁損傷、血流瘀滯和高凝狀態(tài)。目前研究認為,血栓形成與炎癥反應之間存在密切關系,被認為是Virchow三角學說的開創(chuàng)性的延伸。炎癥反應-血栓之間的關系交錯復雜：血液高凝狀態(tài)與炎癥反應互為因果,炎癥反應可促進血液高凝狀態(tài),而血栓形成又可加重炎癥反應。一方面,炎癥反應可誘導血液呈高凝狀態(tài)：炎癥過程中,粘附分子經(jīng)過嚴格的時相性表達和調(diào)控,介導活化的白細胞、血小板與內(nèi)皮細胞粘附過程和促進炎癥介質(zhì)的釋放,啟動和促進血栓形成；另一方面,血栓可引起炎癥反應：血管腔內(nèi)血栓負荷促使促炎介質(zhì)(如粘附分子、細胞因子等)的表達及釋放增加,進一步促進局部炎癥反應。多種與凝血、纖溶及炎癥反應相關的血清學標志物參與了炎癥反應-血栓形成的惡性循環(huán),如與血栓凝血活性增強相關的纖維蛋白原(fibrinogen, FIB)、代表血栓形成前血小板活化程度的P-選擇素、急性炎癥反應的敏感指標C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)等。這些血清學標志物對DVT是否也具有診斷意義,以及它們聯(lián)合臨床評分量表這一診斷策略能否提高DVT的診斷準確率尚不明確,需要進一步研究證明。未經(jīng)診治的DVT患者可導致肺栓塞、PTS等嚴重并發(fā)癥,預后差,因此急性下肢DVT一旦確診,需及時積極治療,其治療目的包括消除或緩解癥狀,復通阻塞的深靜脈,預防肺栓塞、PTS、血栓復發(fā)等并發(fā)癥發(fā)生。經(jīng)研究證實,經(jīng)導管溶栓已成為急性下肢DVT(尤其是中央型近端DVT)的主要治療方法之一。經(jīng)導管溶栓的基本原理是將溶栓藥物注入血栓負荷的靜脈內(nèi),有效避免傳統(tǒng)健側(cè)股靜脈逆行插管對瓣膜的損害,并經(jīng)留置導管造影監(jiān)測血栓溶解情況,隨時調(diào)整導管頭端位置,直至阻塞血管再通。經(jīng)導管溶栓顯著提高了早期血栓溶解效果和中期深靜脈通暢率,而且可降低消化道出血、顱內(nèi)出血等風險。但在經(jīng)導管溶栓過程中,需反復多次將病人轉(zhuǎn)送至介入手術室行靜脈造影以監(jiān)測溶栓效果。這使病人及術者的X線暴露增加,同時還增加了醫(yī)護人員的工作量。另外,影像學檢查不能判斷機體處于纖溶亢進或凝血活性增強的狀態(tài),對監(jiān)測DVT病情發(fā)展有一定局限性。因此,尋求簡單、有效的監(jiān)測方法是臨床關心的問題。研究證明,DVT患者機體的凝血活性增強(高凝狀態(tài)及血栓形成傾向),且伴隨繼發(fā)性纖溶亢進,同時DVT形成與降解過程伴隨機體炎癥反應的激活和轉(zhuǎn)歸。D-二聚體是反映凝血-纖溶系統(tǒng)變化的分子標志物,而P-選擇素是炎癥或血小板活化的標記物,兩者與血栓形成有密切關系。目前關于急性下肢DVT行經(jīng)導管溶栓過程中D-二聚體與P-選擇素的濃度變化及其與治療效果、患者預后的關系少有研究。診斷試驗的評價指標(靈敏度、特異度、誤診率和漏診率)、預測指標(陽性預測值(Positive predictive value, PPV)、陰性預測值(Negative predictive value, NPV))以及反映診斷試驗準確性的約登指數(shù),還有對診斷系統(tǒng)的準確性提供直觀的視覺印象的受試者工作特征曲線(Receiver operator characteristic curve, ROC曲線),其曲線下面積描述了診斷系統(tǒng)對正反兩種狀態(tài)的判別能力。目前ROC分析被公認為衡量診斷信息和診斷決策質(zhì)量的最佳方法。由于同時具有很高的靈敏度和特異度的診斷試驗不多,為提高患者診斷試驗的效率,常需要采用聯(lián)合診斷的方法,包括平行診斷試驗(并聯(lián)試驗)和系列試驗(串聯(lián)試驗)。本研究采用ROC曲線分析及其他診斷評價指標分析比較Wells評分、St.Andre評分、Kahn評分和Constans評分對下肢DVT的診斷價值,探討臨床評分量表的可能性評估與血清標志物相結(jié)合的診斷策略在疑診下肢DVT患者確診中的有效性和安全性。運用規(guī)范化的客觀的診斷流程接診患者,不僅有利于提高診斷準確性,而且可以降低醫(yī)療費用,避免醫(yī)療資源的浪費。本研究還通過測定急性下肢中央型(髂股型)DVT經(jīng)導管溶栓過程中患者血漿D-二聚體和P-選擇素濃度,探討兩者的變化規(guī)律及其與療效的關系,指導和判斷溶栓治療效果,及時有效了解血栓溶解情況。第一部分疑診深靜脈血栓患者臨床可能性和血清標記物的診斷價值研究目的探討比較臨床評分量表、血清學標記物單項及聯(lián)合試驗對疑診下肢深靜脈血栓(DVT)患者的診斷價值。方法以下肢血管彩超、CT或靜脈造影作為診斷DVT的金標準,對176例疑診下肢DVT的患者進行Wells評分、St.Andre評分、Kahn評分和Constans評分等四種量表評分,同時檢測患者血漿中D-二聚體、P-選擇素、CRP和FIB的濃度。分別計算和比較臨床評分量表、血清標記物單項和聯(lián)合試驗診斷下肢DVT的靈敏度、特異度、PPV、NPV和ROC曲線下面積,評估它們對疑診DVT患者的診斷價值。結(jié)果(1)本研究采用二分類法進行分組,以2分為DVT不可能組,≥2分為DVT可能組。Wells評分診斷下肢DVT的靈敏度為100%,特異度為16.8%,PPV為32.9%,NPV為100%,約登指數(shù)為36.8%；St.Andre評分和Kahn評分預測價值相似,St.Andre評分上述指標分別為11.7%,88.8%,30.0%,71.1%,0.5%,而Kahn評分上述指標分別為21.6%、89.6%,45.8%,73.7%,11.2%；Constans評分診斷DVT的靈敏度為96.1%,特異度為45.4%,PPV和NPV分別為42.2%和96.7%,約登指數(shù)為42.5%。四個量表ROC曲線下面積分別為：0.697、0.516、0.600和0.796。(2)DVT患者D-二聚體、P-選擇素水平[(16.58±14.79)μg/mL、 (134.30±46.68)ng/mL]明顯高于非DVT患者[(5.05±19.81)μg/mL、 (80.86±29.61)ng/mL],差異有統(tǒng)計學意義(P0.05); DVT患者和非DVT患者的CRP和FIB水平分別為[(38.44±49.94)g/L, (3.57±1.03)g/L VS (26.56±44.72)g/L, (3.67±3.05)g/L],差異無統(tǒng)計學差異(P0.05)；(3)以D-二聚體檢測值0.5μg/mL為陰性,≥0.5μg/mL為陽性,110例D-二聚體陽性者中確診為下肢DVT患者46例(41.8%),66例D-二聚體陰性者中確診為下肢DVT患者5例(7.57%)；D-二聚體診斷下肢DVT的靈敏度為90.1%,特異度為48.8%,PPV和NPV分別為41.8%和92.4%,約登指數(shù)為38.9%。以P-選擇素檢測值≥92.6ng/mL為陽性,92.6ng/mL為陰性,75例P-選擇素陽性者中確診為下肢DVT患者44例(58.67%),101例P-選擇素陰性者中確診為下肢DVT患者7例(6.93%)。P-選擇素診斷下肢DVT的靈敏度為86.2%,特異度為75.2%,PPV和NPV分別為58.7%和93.1%,約登指數(shù)為61.4%。兩種血清學標記物的ROC曲線下面積分別為0.825和0.851。(4)以Wells評分≥2,Constans評分≥2,D-二聚體≥0.5μg/mL,P-選擇素≥92.6ng/mL為陽性,臨床評分量表聯(lián)合血清學標記物試驗診斷下肢DVT。Wells+D-二聚體并聯(lián)診斷的靈敏度為100%,特異度為18.0%,PPV為34.5%,NPV為100%,約登指數(shù)為18.0%；串聯(lián)診斷的靈敏度為90.1%,特異度為67.6%,PPV為50.0%,NPV為94.0%,約登指數(shù)為57.7%。Wells+P-選擇素并聯(lián)診斷的靈敏度為100%,特異度為27.7%,PPV為37.0%,NPV為100%,約登指數(shù)為27.7%；串聯(lián)診斷的靈敏度為86.2%,特異度為84.3%,PPV為65.7%,NPV為93.6%,約登指數(shù)為70.5%。Constans+D-二聚體并聯(lián)診斷的靈敏度為99.6%,特異度為22.6%,PPV為33.3%,NPV為96.2%,約登指數(shù)為22.2%；串聯(lián)診斷的靈敏度為86.2%,特異度為84.3%,PPV為59.2%,NPV為94.0%,約登指數(shù)為59.2%。Constans+P-選擇素并聯(lián)診斷的靈敏度為99.4%,特異度為34.9%,PPV為37.0%,NPV為97.6%,約登指數(shù)為34.3%；串聯(lián)診斷的靈敏度為82.8%,特異度為86.7%,PPV為76.8%,NPV為93.3%,約登指數(shù)為69.5%。四種臨床評分量表聯(lián)合血清學標記物組合的ROC曲線下面積為0.818、0.879、0.891和0.922。結(jié)論(1)分析比較Wells評分、St.Andre評分、Kahn評分和Constans評分的診斷價值,結(jié)果顯示Constans評分的診斷準確性較高,Wells評分次之。上述結(jié)果表明,Constans得分越高,DVT發(fā)生的可能性就越大。(2)通過檢測并比較D-二聚體和P-選擇素在疑診下肢DVT患者中的濃度,研究發(fā)現(xiàn)兩者對DVT的診斷價值相當,其中P-選擇素的特異度較高。(3)下肢腫脹或疼痛的患者若Constans評分≥2分以及P-選擇素濃度≥92.6ng/mL時應高度懷疑DVT。第二部分經(jīng)導管溶栓過程中急性下肢深靜脈血栓患者D-二聚體、P-選擇素的變化及其臨床意義目的探討在經(jīng)導管溶栓過程中下肢深靜脈血栓(DVT) D-二聚體和P-選擇素的變化及其臨床意義。方法選擇21例2015年3月至2015年12月于我院因下肢腫脹、疼痛入院,并經(jīng)影像學檢查確診為急性下肢中央型(髂股)DVT患者。所有DVT患者在確診后即開始抗凝治療,包括低分子肝素鈉(4100U,1次/12h,皮下注射,5天)和華法林(2.5mg-5mg,1次/天,口服,≥6個月),INR值維持在2.0～3.0范圍內(nèi)。留置5F溶栓導管(Cook, Bloomington, IN)的側(cè)孔段于血栓內(nèi),微量持續(xù)泵入尿激酶(20萬單位/6h)。每隔24小時經(jīng)留置導管復查造影,視血栓溶解情況調(diào)整溶栓導管的位置。溶栓時間為3-5天。所有經(jīng)導管溶栓的急性下肢DVT患者在溶栓前、溶栓24小時、溶栓結(jié)束分別檢測血漿D-二聚體和P-選擇素濃度。結(jié)果療效判定為再通者14例(再通組),未通者7例(未通組)。再通組患者D-二聚體和P-選擇素在溶栓前濃度分別為[(20.49±13.61)μg/mL、 (141.54±41.69)ng/mL],和未通組[(18.84±9.22)μg/mL、(174.54±67.88)ng/mL]相比,差異無統(tǒng)計學意義(P0.05)。實施溶栓24小時后,再通組D-二聚體較前顯著升高(P0.05),而P-選擇素則無顯著變化(P0.05)。未通組D-二聚體在溶栓24小時無明顯變化(P0.05),而P-選擇素較前顯著升高(P0.05)。溶栓結(jié)束時,兩組指標均下降,但仍稍高于正常值。Spearman相關性分析表明,實施溶栓24小時后,再通組的D-二聚體和未通組的P-選擇素的濃度與療效存在相關關系,相關系數(shù)分別為r=0.58及r=-0.67(P0.05)。結(jié)論在經(jīng)導管溶栓過程中監(jiān)測D-二聚體和P-選擇素的濃度的變化,對及時了解血栓溶解情況,判斷溶栓效果有重要的臨床意義。
【關鍵詞】：深靜脈血栓 臨床評分量表 血清學標志物 D-二聚體 P-選擇素 深靜脈血栓 經(jīng)導管溶栓 D-二聚體 P-選擇素
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R543.6
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-20
• 前言20-26
• 第一部分 疑診深靜脈血栓患者臨床可能性和血清標記物的診斷價研究26-56
• 1 對象和方法26-33
• 2 結(jié)果33-45
• 3 討論45-55
• 4 結(jié)論55-56
• 第二部分 經(jīng)導管溶栓過程中急性下肢深靜脈血栓患者D-二聚體、P-選擇素的變化及其臨床意義56-65
• 1 對象和方法56-58
• 2 結(jié)果58-60
• 3 討論60-64
• 4 結(jié)論64-65
• 參考文獻65-73
• 附錄73-75
• 中英文對照縮略詞表75-76
• 綜述76-84
• 參考文獻81-84
• 攻讀學位期間成果84-85
• 致謝85-87

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本文編號：1094985