本文關鍵詞：APOBEC3B基因在乙肝相關性肝癌中的功能研究

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【摘要】：肝細胞癌是肝臟原發(fā)性惡性腫瘤,主要發(fā)生于原發(fā)性肝細胞損傷和肝硬化患者中,是全球范圍內的最主要的癌癥之一,由于乙型肝炎病毒(HBV)感染的流行,肝細胞癌在我國的形勢尤為嚴峻。A3B是七種APOBEC3脫氨酶家族中的一員,它負責針對多種DNA病毒的先天性免疫應答以及適應性免疫應答,所有這類酶均表現(xiàn)出DNA脫氨酶活性。近期研究證據提示APOBEC3B (A3B)作為一種DNA酶,是乳腺癌,宮頸癌、膀胱癌等多種癌癥中出現(xiàn)基因突變的原因之一。例如,最近的研究顯示在大多數乳腺癌細胞系中A3B的表達水平普遍升高,且更具活性,并且提示A3B在乳腺癌組織中表達水平的升高與C-T突變的增加以及堿基替換具有明確關聯(lián)。更引人注目的是,轉基因小鼠或兔在肝組織中的APOBEC1高表達可誘導肝臟腫瘤形成和細胞轉化,提示胞苷脫氨酶家族與肝癌的發(fā)生之間存在著某種關聯(lián),但其機制并未闡明。近期研究顯示,A3B在肝癌中的高表達與腫瘤衛(wèi)星灶的形成、血管侵犯、周圍肝組織的侵襲以及更高的腫瘤分期顯著相關,但其機制仍需進一步研究。本研究目的旨在揭示A3B在人類乙肝相關性肝細胞癌(HBV-HCC)中的功能。我們回顧性分析了205例在2005-2015年期間單中心行肝葉切除術的HBV-HCC患者,所有患者診斷均經病理組織學證實,患者隨訪記錄包括臨床病理指標、無復發(fā)生存期(RFS)以及總生存期(OS)。通過免疫組織化學染色半定量分析腫瘤組織及癌旁肝組織中的A3B蛋白表達水平。A3B表達水平的臨床病理變量之間的相關顯著性使用Logistic回歸分析和卡方檢驗進行驗證�；颊呱媲�通過Kaplan-Meier進行檢驗。使用Cox回歸模型進行擬合,以分析預后因素對RFS的影響。結果顯示在肝癌組織及癌旁組織中均可見A3B蛋白的表達,且癌組織中的表達水平顯著高于癌旁組織(p=0.004)。臨床病理分析表明,A3B表達水平與腫瘤大小(p=0.038)以及腫瘤的T分期(p=0.010)顯著相關。A3B的表達水平與總生存率(p=0.788)以及無復發(fā)生存率(p=0.341)無明顯相關性。此外,我們還通過qPCR測定了不同肝細胞癌細胞系中的A3B的表達,顯示在不同肝細胞癌細胞系中呈現(xiàn)出不同的A3B表達水平。另外,在體外實驗中,我們使用A3B全長質粒瞬時轉染肝癌細胞株,檢測A3B過表后肝癌細胞生長以及遷移能力。結果顯示,相對于瞬時轉染空載的肝癌細胞相比,在瞬時轉染A3B全長質粒的肝癌細胞中顯示出更強的增殖能力以及遷移能力�？傊�,A3B在肝癌中的過度表達與其腫瘤惡性行為顯著相關。A3B的表達可提高肝癌細胞的生長能力及轉移潛能。
【關鍵詞】：肝細胞癌 APOBEC3B 過表達 預后生存分析
【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R735.7;R512.62
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• ABSTRACT6-8
• 前言8-10
• 第一部分 APOBEC3B基因表達與乙肝相關性肝癌臨床特征及預后的關系10-20
• 材料與方法11-16
• 結果16-20
• 第二部分 APOBEC3B基因對肝細胞癌細胞生物學行為的影響20-41
• 材料與方法21-37
• 實驗結果37-41
• 結果分析與討論41-44
• 參考文獻44-48
• 結論48-49
• 文獻綜述49-57
• 參考文獻54-57
• 附錄57-58
• 致謝58-60

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