本文關(guān)鍵詞：二甲雙胍減輕對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的中毒性肝炎

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【摘要】：目的:二甲雙胍(metformin,MET)是臨床上治療Ⅱ型糖尿病的常用藥物。近年來的研究還發(fā)現(xiàn)MET具有抗炎、抗氧化作用,這些效應(yīng)主要依賴于腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase,AMPK)。由對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)所誘導(dǎo)的急性肝損傷是臨床上研究藥物性肝炎的重要模型。APAP誘導(dǎo)的急性肝炎與其在肝臟內(nèi)代謝產(chǎn)生的毒性物質(zhì)有關(guān),肝細(xì)胞內(nèi)經(jīng)CYP450酶系代謝轉(zhuǎn)化APAP可生成高活性的親電子物N-乙酰對(duì)苯醌亞胺(N-acetyl-p-benzo-quinone imine,NAPQI)。NAPQI可引起肝細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)并造成肝組織損傷。本文旨在探討MET對(duì)APAP誘導(dǎo)的急性中毒性肝炎的潛在保護(hù)效應(yīng)以及與AMPK之間的關(guān)聯(lián)。方法:雄性昆明小鼠6-8周齡,體重18-20 g,腹腔注射APAP(350mg/kg,溶于預(yù)熱的PBS)誘導(dǎo)急性中毒性肝炎。為探討MET的潛在保護(hù)效應(yīng),400 mg/kg的MET(溶于PBS)在APAP暴露前0.5 h經(jīng)腹腔注入。為探討MET是否通過AMPK發(fā)揮效應(yīng),一批小鼠在MET注入前0.5 h經(jīng)腹腔注入AMPK抑制劑dorsomorphin(15 mg/kg,溶于聚乙二醇溶液),另一批小鼠在APAP暴露前0.5 h經(jīng)腹腔注入AMPK激活劑A-769662(30 mg/kg,溶于聚乙二醇溶液)。各組動(dòng)物在APAP暴露8 h后處死,及時(shí)采集血液樣本和肝組織樣本。血液樣本中TNF-α和il-6水平采用elisa法測(cè)定;使用化學(xué)顯色試劑盒檢測(cè)血液樣本中谷丙、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平,檢測(cè)肝組織中反映脂質(zhì)氧化的指標(biāo)丙二醛(malondialdehyde,mda)含量及過氧化氫酶(catalase,cat)活性。肝組織經(jīng)福爾馬林固定后,常規(guī)he染色觀察組織病理學(xué)變化。結(jié)果:本研究發(fā)現(xiàn):(1)用met)處理apap誘導(dǎo)的急性肝炎模型,alt、ast上升的水平明顯受抑,與此相一致的是,小鼠肝組織內(nèi)mda水平的降低,血漿中tnf-α和il-6水平明顯下調(diào),以及肝組織病理?yè)p傷的減輕;(2)met的保肝效應(yīng)不依賴于ampk:ampk抑制劑dorsomorphin聯(lián)合共同處理不能阻斷met對(duì)apap暴露小鼠血alt、ast上升的抑制效應(yīng);而ampk激活劑a-769662也不能模擬met對(duì)alt、ast上升的抑制效應(yīng)。(3)前期發(fā)現(xiàn)cat可能是met發(fā)揮藥理效應(yīng)的新靶點(diǎn),met處理可顯著提升肝組織內(nèi)的cat活性,ampk抑制劑聯(lián)合處理不能阻斷met對(duì)cat的激活效應(yīng),而ampk激活劑a-769662也不能模擬met對(duì)cat的激活效應(yīng),所以met以不依賴ampk的方式激活cat。結(jié)論:本研究數(shù)據(jù)表明met對(duì)由對(duì)apap誘導(dǎo)的急性中毒性肝炎具有保護(hù)作用,這一效應(yīng)并非通過調(diào)節(jié)ampk來實(shí)現(xiàn),可能與其增強(qiáng)cat活性及提升肝細(xì)胞抗氧化能力有關(guān)。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)及本實(shí)驗(yàn)室的實(shí)驗(yàn)資料:氧化應(yīng)激是apap誘導(dǎo)中毒性肝炎的基本機(jī)制,因而我們認(rèn)為met對(duì)apap誘導(dǎo)急性中毒性肝炎的保護(hù)效應(yīng)可能與其增強(qiáng)cat活性有關(guān)。由此可見,met對(duì)cat的激活作用也是其不容忽視的藥理學(xué)新效應(yīng),這對(duì)急性重癥肝炎防治有一定啟示。
【關(guān)鍵詞】：急性肝炎 二甲雙胍 腺苷酸活化蛋白激酶 CAT 對(duì)乙酰氨基酚
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R575.1
【目錄】：

• 英漢縮略語名詞對(duì)照4-5
• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-11
• 前言11-13
• 第一節(jié) 二甲雙胍減輕對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝損傷13-23
• 1 實(shí)驗(yàn)材料與方法13-14
• 2 方法14-18
• 3 結(jié)果18-23
• 第二節(jié) 二甲雙胍的保肝效應(yīng)不依賴AMPK23-28
• 1 材料與方法23
• 2 方法23-25
• 3 結(jié)果25-28
• 討論28-31
• 全文總結(jié)31-32
• 參考文獻(xiàn)32-37
• 文獻(xiàn)綜述:炎癥反應(yīng)在對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的急性肝損傷中的作用37-46
• 參考文獻(xiàn)41-46
• 致謝46-47
• 碩士期間發(fā)表論文47

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前3條

1 鄭冊(cè);聶燕;卓蘊(yùn)慧;;對(duì)乙酰氨基酚小鼠肝衰竭模型的研究進(jìn)展[J];肝臟;2015年11期

2 賀蕾艷;郭瑤雪;李春;鄧曄;張U_智;彭文興;;藥物性肝損傷生物標(biāo)志物研究進(jìn)展[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2015年08期

3 李大偉;陸天飛;華相偉;張健健;王維剛;崔小蘭;戴繪娟;張明;夏強(qiáng);;對(duì)乙酰氨基酚誘導(dǎo)的小鼠藥物性肝損傷的模型研究[J];中國(guó)細(xì)胞生物學(xué)學(xué)報(bào);2014年06期

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本文編號(hào)：794203