本文關(guān)鍵詞：非酒精性肝臟脂肪變性相關(guān)危險因素及與SIRT1,GCKR基因單核苷酸多態(tài)性的相關(guān)性研究

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【摘要】：背景流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)患病率逐年增加,并呈現(xiàn)低齡化發(fā)病趨勢,已成為新的、主要的公共健康問題。NAFLD與肥胖、2型糖尿病等代謝組分(MS)密切相關(guān),隨著肥胖、2型糖尿病、高脂血癥、高血壓等疾病發(fā)生率的增加,使得很大比例的人群面臨著發(fā)生NAFLD的風(fēng)險,因此,探索NAFLD的相關(guān)危險因為顯得尤為關(guān)鍵。家族及種族患病差異的研究發(fā)現(xiàn),某些基因的單核苷酸多態(tài)性可能與NAFLD發(fā)病易感性相關(guān)。目前,有關(guān)沉默信息調(diào)節(jié)因子1 (silent information regulator 1, SIRT1)與葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白(glucokinase regulatory protein, GCKR)基因多態(tài)性的研究主要集中在肥胖,糖尿病和心血管病等疾病,還未有研究直接證實上述基因的多態(tài)性與NAFLD的相關(guān)性。影響脂肪肝的相關(guān)因素復(fù)雜,探究非酒精性脂肪肝的相關(guān)危險因素及與GCKR、SIRT1基因多態(tài)性關(guān)系研究,對NAFLD的早期診斷和防治具有十分重要的臨床意義。目的探討非酒精性脂肪肝相關(guān)危險因素,特別是GCKR rs3817588、rs780094位點和SIRT1 rs12778366位點單核苷酸多態(tài)性與NAFLD發(fā)病易感性的關(guān)系,為NAFLD的早期發(fā)現(xiàn)和防治提供數(shù)據(jù)支持。方法1.由醫(yī)師詳細(xì)詢問研究對象的一般狀況、既往病史,測量腰圍、臀圍,并行腹部B超檢查。所有受試者禁食12h后,空腹采靜脈血樣,由醫(yī)院體檢中心統(tǒng)一測定測定總膽固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白膽固醇(High density lipoprotein cholesferol,HDL)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)、尿酸(Uric acid, UA)及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase, ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate aminotransferase, AST)等肝炎標(biāo)志物指標(biāo)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s喲表示,符合正態(tài)分布,采用t檢驗、偏態(tài)分布采用秩和檢驗。計數(shù)資料以率(%)表示,采用貯檢驗,多因素分析采用Logistic回歸模型,通過計算相對危險度(RR)進(jìn)行危險因素關(guān)聯(lián)分析。分析兩組間的臨床生化指標(biāo)和一般特征,探討非酒精性脂肪肝相關(guān)危險因素。2.通過5785例的大樣本人群橫斷面研究,選取患病率相近的區(qū)進(jìn)行采樣,調(diào)查對象采集其病史,采集空腹靜脈血用于測量血糖、血脂相關(guān)生化指標(biāo)及雌激素與雄激素水平,以及全血中提取DNA,采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)、Sequenom公司MassARRAY時間飛行質(zhì)譜技術(shù)分析GCKR rs3817588、rs780094位點和SIRT1rsl2778366位點基因型。通過Hardy-weinbeurg遺傳平衡定律分析兩組各基因型群體代表性。以非條件Logistic回歸分析基因變異及NAFLD之間的關(guān)系。結(jié)果1.橫斷面調(diào)查人群,根據(jù)B超檢查診斷分為正常對照組(4086例)和NAFLD病例組(1699例),其中,NAFLD組BM、ALT、AST、TC、TG、FPG、UA、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)均顯著升高,而HDL-C顯著降低(P0.05),年齡與性別無明顯差異(P0.05),但60歲前后,男性和女性在兩年齡組的患病率有較大差異,隨著年齡的增加,男性的發(fā)病危險降低,女性的發(fā)病危險升高。Logistic回歸分析顯示BMI1(OR為4.30)、TG(OR為1.95)、既往病史患有高血壓和糖尿病(既往病史3,OR為1.92)、FPG(OR為1.80)、舒張壓(OR為1.02)、LDL-C(OR為1.27)、ALT(OR為1.02)、AST/ALT (OR為0.40)是NAFLD的獨(dú)立危險因素,HDL-C(OR為0.62)為保護(hù)因素(P＜0.05)。2.小樣本調(diào)查人群,根據(jù)B超結(jié)果,篩選納入NAFLD組132例和對照組252例,其中,男性雄激素和女性雌激素在對照組和病例組的水平有較大差異,男性的雄激素在病例組為3.75±1.08,對照組為4.44±1.04；女性雌激素在病例組為12.46±6.03,對照組為10.68±5.71。隨著雄激素的升高,男性的發(fā)病危險隨之降低(OR 0.50,0.32～0.76),雌激素的升高使女性的發(fā)病危險升高(OR 1.05,1.07-1.102)。3. NAFLD組與正常對照組GCKR rs3817588基因型頻率分布無顯著差異(P0.05),但其等位基因頻率分布存在統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。等位基因C攜帶者尿酸水平明顯降低,突變基因C作為保護(hù)因素,使發(fā)生NAFLD的風(fēng)險度降到OR=0.703(95%CI%0.50～0.98)。GCKRrs780094和SIRT1 rs12778366位點的基因型頻率和等位基因頻率分布在兩組無差異(P0.05)。各基因型間也未發(fā)現(xiàn)生化指標(biāo)和一般指標(biāo)的變化。經(jīng)校正年齡、性別后OR值無明顯變化。結(jié)論1. NAFLD患者具有肥胖、糖脂代謝紊亂(高FPG、高TG、高LDL-C.低HDL-C)、高血壓、高尿酸的特征,且肝酶升高。高血壓和糖尿病的既往病史、BMI、FPG、TG、LDL-C、DBP、ALT是NAFLD的獨(dú)立危險因素,HDL-C為保護(hù)因素。2.男性雄激素和女性雌激素在對照組和病例組的水平有較大差異,隨著雄激素水平的升高,男性的發(fā)病危險隨之降低,雌激素水平的升高使女性的發(fā)病危險升高,雌激素可能為NAFLD的危險因素,而雄激素的升高可能為NAFLD的保護(hù)因素。3. GCKRrs780094位點和SIRT1 rs 12778366位點基因多態(tài)性與NAFLD的遺傳易感性無明顯相關(guān)性,但GCKR rs3817588 C等位基因與低血尿酸有關(guān),降低了NAFLD的發(fā)病風(fēng)險。
【關(guān)鍵詞】：非酒精性脂肪肝 危險因素 葡萄糖激酶調(diào)節(jié)蛋白基因 沉默信息調(diào)節(jié)因子1基因 單核苷酸多態(tài)性
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R575.5
【目錄】：

• 摘要4-7
• abstract7-12
• 引言12-14
• 第一部分 非酒精性肝臟脂肪變性相關(guān)危險因素分析14-21
• 1 材料與方法14-15
• 1.1 研究人群14
• 1.2 采集指標(biāo)14
• 1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)14-15
• 1.4 統(tǒng)計分析15
• 2 結(jié)果15-19
• 2.1 人群一般特征15-16
• 2.2 生化指標(biāo)比較16-17
• 2.3 不同年齡組NAFLD患病情況17-18
• 2.4 NAFLD的多因素校正模型18
• 2.5 NAFLD危險因素的多因素Logistic回歸分析18-19
• 3 討論19-21
• 第二部分 SIRT1,GCKR基因單核苷酸多態(tài)性與非酒精性肝臟脂肪變性的相關(guān)性研究21-37
• 1 材料與方法21-26
• 1.1 研究對象21
• 1.2 調(diào)查方法21
• 1.3 全血基因組DNA提取21-25
• 1.4 統(tǒng)計學(xué)分析25
• 1.5 實驗流程圖25-26
• 2 結(jié)果26-33
• 2.1 NAFLD組和對照組人群一般特征比較26-27
• 2.2 NAFLD病例組和對照組生化指標(biāo)比較27
• 2.3 雌激素與雄激素與NAFLD的相關(guān)性27-28
• 2.4 雌激素和雄激素與血生化指標(biāo)的相關(guān)性28-29
• 2.5 NAFLD病例組和對照組GCKR、SIRT1基因基因型、等位基因頻率的分布29-30
• 2.6 GCKR、SIRT1基因多態(tài)性與NAFLD易感性的關(guān)系30
• 2.7 各位點野生型及突變型間各臨床、生化指標(biāo)的比較30-32
• 2.8 NAFLD危險因素的多因素Logistic回歸分析32-33
• 3 討論33-35
• 4 實驗存在的問題與展望35-37
• 結(jié)論37-38
• 參考文獻(xiàn)38-43
• 綜述43-55
• 參考文獻(xiàn)49-55
• 中英文對照縮略詞表55-57
• 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的文章及科研經(jīng)歷57-58
• 致謝58

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